《The Breast》：Surgical axillary intervention after neoadjuvant systemic therapy (NST) for early-stage breast cancer – Clinical significance of micrometastases: data from five neoadjuvant studies
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引言：早期乳腺癌的腋窝手术已趋于保守。然而，新辅助系统治疗（NST）后的最佳处理方式仍不确定，取决于腋窝应答。尤其NST后淋巴结微转移（ypN1mi）在肿瘤学结果中的意义仍存在争议。研究人员的研究回顾性分析了2012至2019年间五项新辅助GBG/AGO-B试
引言：早期乳腺癌的腋窝手术已趋于保守。然而，新辅助系统治疗（NST）后的最佳处理方式仍不确定，取决于腋窝应答。尤其NST后淋巴结微转移（ypN1mi）在肿瘤学结果中的意义仍存在争议。研究人员的研究回顾性分析了2012至2019年间五项新辅助GBG/AGO-B试验中ypN1mi的发生率。
方法：研究人员分析了来自五项新辅助化疗研究（GeparSepto、GeparOcto、GeparNuevo、GeparX、GeparOla）的3211例高危早期乳腺癌患者。对接受乳房手术的患者，根据腋窝手术类型、ypN1mi发生率及其与结果的相关性进行分析。
结果：98.5%（3163/3211）的患者有乳房手术和腋窝信息数据。NST前，44.1%（1395/3163）行前哨淋巴结活检（SLNB），0.7%（22/3163）行腋窝淋巴结清扫（ALND），55.2%（1746/3163）未行腋窝手术。NST后，65.3%（2057/3150）行腋窝手术：仅SLNB占19.4%（612/3150），仅靶向淋巴结活检（TLNB）占0.2%（5/3150），靶向腋窝清扫（TAD）占0.9%（27/3150），仅ALND占40.9%（1288/3150），SLNB、TLNB或TAD后的补充ALND（cALND）占4.0%（125/3150）。与ypN0相比，ypN1mi的无病生存期（DFS）显著降低，风险比（HR）为2.53（CI 1.63-3.92；p<0.001），ypN1的HR为2.43（CI 1.98-3.00；p<0.001）。同样，ypN1mi的总生存期（OS）HR为3.17（CI 1.77-5.68），ypN1为3.03（CI 2.28-4.03）。
结论：研究人员的数据提示，NST后的微小腋窝残留可能影响DFS、无远处转移生存期（DDFS）和OS；然而，需要进一步分析以评估其他变量。
论文解读文章
研究背景：过去几十年，新辅助系统治疗（NST，术前化疗）已成为局部晚期乳腺癌的首选方案，并越来越多用于可手术的高危病例（如HER2阳性、三阴性或临床腋窝淋巴结阳性）。NST可降低肿瘤分期、缩小手术范围、提高保乳率并评估治疗反应。然而，NST后腋窝分期手术的最佳方式仍存在争议。前哨淋巴结活检（SLNB）是临床淋巴结阴性（cN0）患者的标准，但临床淋巴结阳性（cN+）患者长期以腋窝淋巴结清扫（ALND）为标准，无论NST反应如何。前瞻性试验显示，初始cN+患者NST后仅行SLNB的假阴性率（FNR）高达11.9%-14.2%，超过可接受阈值10%。通过术前穿刺活检并放置标记夹，随后进行靶向淋巴结活检（TLNB）联合SLNB（即靶向腋窝清扫，TAD）等新技术已逐步应用。重要的是，NST后腋窝分期主要是诊断性操作，应避免不必要的伤害。淋巴结残留的存在与否是重要的预后因素，用于指导局部和全身治疗决策，但残留腋窝负荷的预后阈值尚不明确。辅助治疗研究显示，SLNB中有限微转移或宏转移患者省略补充ALND（cALND）并无不良影响，但这些试验排除了新辅助治疗患者。现行指南建议，cN+患者若NST后仍有腋窝肿瘤残留应行cALND，但治疗作用存疑。对于cN0患者，情况更不明确。ypN1mi（NST后淋巴结微转移）的复发风险评估对优化局部和全身治疗序列至关重要。
研究人员开展的研究：研究人员从五项新辅助化疗随机试验（GeparSepto, GeparOcto, GeparNuevo, GeparX, GeparOla）中回顾性分析了2012-2019年间招募的3211例高危早期乳腺癌患者，其中3163例接受乳房手术并有腋窝信息。该研究比较了不同腋窝手术类型、ypN1mi发生率及其与无病生存期（DFS）、无远处转移生存期（DDFS）和总生存期（OS）的相关性。结论：与ypN0相比，ypN1mi与复发风险增加2.5倍（HR=2.53）和OS事件风险增加3.2倍（HR=3.17）相关，提示微小残留可能影响预后。该论文发表在《The Breast》。
主要关键的技术方法：研究人员从五项新辅助化疗随机对照试验（GeparSepto, GeparOcto, GeparNuevo, GeparX, GeparOla）的样本队列中纳入3163例患者，这些试验均采用含蒽环类和紫杉类药物的方案，HER2阳性患者同时接受曲妥珠单抗和帕妥珠单抗。研究通过回顾性分析前瞻性收集的假名化数据，评估腋窝手术类型、ypN分期（包括ypN0, ypN0i+, ypN1mi, ypN1, ypN2-3）与生存结局的关系。统计方法采用Kaplan-Meier法估计生存率，Cox比例风险回归模型（单变量和多变量，校正cT、生物学亚型、Ki67和TILs）计算风险比（HR），并进行敏感性分析（以研究作为随机效应）。
研究结果：
- 患者基线特征：中位年龄49岁，多数为cT1-2，66.5%初始cN0，29.5% cN1，3.9% cN2-3。亚型分布：TNBC 38.9%，HER2+ 29.1%，HR+/HER2- 32.0%。ypN0组2354例，ypN0i+ 14例，ypN1mi 56例，ypN1 310例，ypN2-3 196例。ypN1mi组与ypN0组相比，初始cT分期更高（cT3-4比例更高）、cN+比例更高（63.0% vs 25.7%），且HR+/HER2-亚型比例更高（58.9% vs 23.4%）。
- 腋窝手术类型分布：NST前，44.1%行SLNB，55.2%未行腋窝手术。NST后，65.3%行腋窝手术：SLNB仅19.4%，TLNB仅0.2%，TAD 0.9%，ALND仅40.9%，cALND 4.0%。初始cN0患者NST后83.4%为ypN0，cN+患者为60.5%。
- 腋窝病理反应率：43.1%患者获得乳腺病理完全缓解（pCR，ypT0），其中仅5.3%伴淋巴结残留。乳腺pCR患者中，HER2+亚型ypN0率最高（98.6%），TNBC次之（94.6%），HR+/HER2-最低（84.2%）。初始cN0且乳腺pCR的患者，HER2+和TNBC的ypN0率分别达99.4%和98.0%，而HR+/HER2-为85.1%。NST后腋窝手术患者中，仅0.7%为ypN0i+，2.7%为ypN1mi。
- 生存分析：中位随访67个月。与ypN0相比，ypN0i+的DFS HR为2.17（p=0.123），无显著差异；ypN1mi的DFS HR为2.53（p<0.001），ypN1为2.43（p<0.001）。5年DFS率：ypN0 83.4%，ypN0i+ 69.2%，ypN1mi 58.5%，ypN1 61.4%。OS方面，ypN0i+ HR为4.98（p=0.001），ypN1mi HR为3.17（p<0.001），ypN1 HR为3.03（p<0.001）。5年OS率：ypN0 92.7%，ypN0i+ 64.1%，ypN1mi 81.2%，ypN1 79.0%。DDFS类似，ypN0i+ HR为2.88（p=0.036），ypN1mi HR为2.80（p<0.001），ypN1 HR为2.76（p<0.001）。多变量模型和敏感性分析结果一致。
讨论与结论：讨论部分总结如下：研究数据表明，NST后腋窝微小残留（ypN1mi）可能影响DFS、DDFS和OS，HR分别为2.53、2.80和3.17。腋窝反应率因内在亚型而异，HER2+和TNBC患者乳腺pCR后腋窝pCR率极高，提示可考虑省略腋窝分期（如EUBREAST01试验）。HR+/HER2-亚型ypN0率最低，可能影响辅助治疗选择（如CDK4/6抑制剂或PARP抑制剂）。与既往研究（如Wong等）一致，ypN1mi预后较差；但与van Nijnatten等研究存在差异，后者仅纳入cN+患者，且TNBC比例较低。cALND可发现额外淋巴结转移，但治疗获益不明。多项研究支持在特定ypN1mi患者中省略ALND，尤其联合区域淋巴结放疗（RNI）时。OPBC-07/microNAC研究显示，ypN1mi患者3年腋窝复发率仅2.0%，ALND与否无差异，但省略RNI和TNBC亚型与复发风险增加独立相关。前瞻性随机试验Alliance A11202（cALND vs 腋窝放疗）结果待公布。
研究结论：研究人员的数据提示，NST后微小腋窝残留可能影响DFS、DDFS和OS；然而，需要进一步分析以评估其他变量。
