《The Breast》：Trastuzumab Deruxtecan Rechallenge in HER2-Positive Metastatic Breast Cancer: EN-SEMBLE
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背景：Trastuzumab deruxtecan（T-DXd）是HER2阳性转移性乳腺癌（mBC）的关键治疗药物；然而，关于T-DXd再挑战（rechallenge）的数据仍然有限。患者与方法：本事后亚组分析利用日本全国队列研究EN-SEMBLE（N=664
背景：Trastuzumab deruxtecan（T-DXd）是HER2阳性转移性乳腺癌（mBC）的关键治疗药物；然而，关于T-DXd再挑战（rechallenge）的数据仍然有限。患者与方法：本事后亚组分析利用日本全国队列研究EN-SEMBLE（N=664）的数据，评估了HER2阳性mBC患者中T-DXd再挑战的情况。结果：共纳入26例患者。再挑战期间中位真实世界无进展生存期（rwPFS）、真实世界治疗失败时间（rwTTF）和总生存期（OS）分别为6.5个月、4.9个月和14.2个月。客观缓解率（ORR）为27%。初始T-DXd治疗期间未出现疾病进展（PD）而停药的患者，其有效性结局数值上更长。再挑战期间未发生间质性肺病（ILD）。结论：在精选的HER2阳性mBC患者中，T-DXd再挑战可能具有临床活性。
研究背景与立项依据
人表皮生长因子受体2（HER2）阳性转移性乳腺癌（mBC）的治疗格局持续演变，Trastuzumab deruxtecan（T-DXd）已从后线治疗推进至标准二线及更早线治疗。随着一线诱导后维持策略受关注，优化T-DXd后续治疗排序愈发重要。尽管已有研究评估T-DXd停药后的后续疗法，但关于T-DXd再给药（再挑战）的证据，尤其经一次非T-DXd中间线治疗后再次使用的证据仍十分有限。临床亟待明确再挑战的患者筛选标准、有效性、获益人群及因不良事件（AE）停药者再挑战的耐受性。为此，研究人员基于日本全国真实世界队列EN-SEMBLE（N=664）开展事后亚组分析，探讨经一次非T-DXd中间线后T-DXd再挑战的有效性与ILD发生率。该文发表于《The Breast》。
主要技术方法
研究人员采用EN-SEMBLE研究中接受初始T-DXd后、经一次非T-DXd中间线、再以T-DXd为第二后续治疗的26例HER2阳性mBC患者队列（来自日本全国真实世界登记）。以再挑战起始日为索引日期，由主治医生在常规临床实践中评估疾病进展、最佳总体缓解（BOR）、初始停药原因及ILD发生；ORR基于BOR计算。生存指标rwPFS、rwTTF、OS采用Kaplan–Meier及Brookmeyer–Crowley法估计95%置信区间（CI），按初始T-DXd的BOR及停药原因分层，未填补缺失值，使用SAS v9.4分析。
研究结果
患者：664例中409例接受初始T-DXd后第一及第二后续治疗，其中26例（6%）符合再挑战定义（单药25例，联合fulvestrant 1例）。再挑战队列既往mBC中位治疗线数为4（Q1,Q3：3,5），初始T-DXd中位时长10.6个月，ORR 69%；初始停药因PD占42%、ILD 15%、非ILD的AE 23%、其他19%；再挑战距初始停药中位间隔5.7个月；4例曾有T-DXd相关ILD。
有效性结局：再挑战中位rwPFS 6.5个月（95% CI 2.5–NC），rwTTF 4.9个月（3.0–NC），OS 14.2个月（11.8–NC），ORR 27%（7/26，含CR 1例、PR 6例）。初始T-DXd获CR/PR者再挑战rwPFS数值上长于SD/PD/NE者（8.5 vs 4.2个月）；因PD停初始药者（n=11）再挑战rwPFS仅2.1个月且ORR为0，因非PD原因停药者（n=15）rwPFS未达中位（6个月率85.6%），ORR 40%–50%。5例再挑战时长超过初始T-DXd时长，均为非PD停药。
ILD发生率：再挑战期间全体及曾患ILD的4例（初始分级1级3例、2级1例）均未发生ILD，其中3例再挑战持续用药至数据截止。
讨论部分总结
研究人员指出，该探索性分析显示经一次非T-DXd中间线后T-DXd再挑战在高度筛选的小样本中具临床活性（ORR 27%、rwPFS 6.5个月、无ILD）。非PD停药亚组数值上获益更优，但可能受选择偏倚及疾病生物学差异干扰，不宜直接归因于再挑战本身。再挑战组与非再挑战组基线差异大，未做直接比较。曾患T-DXd相关ILD者再挑战无复发，但样本极小，且外部报道复发率约26%，故不能据此认定既往ILD后再挑战安全。局限包括：队列小（仅占第二后续治疗6%）、异质性强、既往治疗重（中位4线）、非中心影像评估、缺剂量与毒性细节。结论需谨慎视为假设生成。
结论翻译：EN-SEMBLE的探索性分析提示，在经一次非T-DXd中间线后，T-DXd再挑战在精选的HER2阳性mBC后线患者中可能具有临床活性。鉴于队列规模小及潜在选择偏倚，这些发现（包括再挑战期间未观察到ILD）应谨慎解读。
