《Nature Medicine》：Povorcitinib for hidradenitis suppurativa: the randomized, double-blind, placebo-controlled STOP-HS1 and STOP-HS2 phase 3 trials
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摘要：尽管化脓性汗腺炎（HS）的治疗选择持续增加，但未满足的需求仍然很大。研究人员在两项随机试验中评估了povorcitinib（一种口服、高选择性Janus激酶1（JAK1）抑制剂）在中重度HS患者中的疗效和安全性。STOP-HS1和STOP-HS2是设计相
摘要：尽管化脓性汗腺炎（HS）的治疗选择持续增加，但未满足的需求仍然很大。研究人员在两项随机试验中评估了povorcitinib（一种口服、高选择性Janus激酶1（JAK1）抑制剂）在中重度HS患者中的疗效和安全性。STOP-HS1和STOP-HS2是设计相同的随机、双盲、安慰剂对照的3期试验。患有中重度HS的成人按2:2:1:1随机分配至为期54周的每日一次治疗：povorcitinib 45 mg；povorcitinib 75 mg；安慰剂（第12周交叉至povorcitinib 45 mg）；或安慰剂（第12周交叉至povorcitinib 75 mg）。主要终点是第12周的HiSCR50（总脓肿和炎性结节计数减少≥50%，且脓肿或引流窦道计数较基线无增加）。STOP-HS1/STOP-HS2分别入组608/619名患者。在两项研究中，两种剂量的povorcitinib均达到了主要终点；在STOP-HS1中，povorcitinib 45 mg组204例患者中有82例（40%）和75 mg组202例患者中有82例（41%）达到HiSCR50，而安慰剂组202例患者中有60例（30%）（OR（95% CI）45 mg：1.6（1.1?2.5），P = 0.0240；75 mg：1.6（1.1?2.4），P = 0.0214）；STOP-HS2的相应数值为208例患者中有88例（42%）和208例患者中有88例（42%）对比203例患者中有58例（29%；OR（95% CI）45 mg：1.8（1.2?2.8），P = 0.0035；75 mg：1.9（1.2?2.8）；P = 0.0033）。在第12周期间，STOP-HS1/STOP-HS2中，povorcitinib各剂量组有1?2%的患者发生严重治疗期间不良事件（AE），安慰剂组为2?3%；在第54周期间，接受45 mg/75 mg povorcitinib的患者中分别有5%/6%发生严重AE。接受45 mg/75 mg povorcitinib治疗的患者中最常见的AE是痤疮（17%/20%）、鼻咽炎（10%/12%）和上呼吸道感染（11%/10%）。报告了一例死因不明的死亡，被认为与治疗无关。未发现新的或意外的安全性问题。与安慰剂相比，口服povorcitinib在中重度HS患者中显示出HiSCR50的显著改善和良好的安全性特征。ClinicalTrials.gov注册号：NCT05620823和NCT05620836。
**论文解读**
**研究背景与问题**
化脓性汗腺炎（HS）是一种慢性炎症性皮肤病，以疼痛性结节、脓肿、引流窦道和瘢痕形成为特征，常累及身体间擦部位。HS病程不可预测，伴随疼痛、瘙痒、分泌物、异味和疲劳等症状，严重影响患者生活质量，导致心理困扰、社交隔离、功能受损和生产力下降。此外，HS与重大共病负担相关，包括感染和心血管并发症风险增加。尽管治疗选择不断扩展，但未满足需求仍很大。目前获批用于中重度HS的治疗仅限于皮下注射的生物制剂：阿达木单抗（肿瘤坏死因子
抑制剂）、司库奇尤单抗（白细胞介素-17A抑制剂）和比美奇珠单抗（IL-17A/IL-17F抑制剂）。然而，治疗患者中普遍存在应答不足或随时间疗效下降。此外，患者偏好研究表明对口服疗法有强烈兴趣，对注射的厌恶（包括针头恐惧）可能限制可注射生物制剂的使用。HS发病机制涉及多种细胞类型和促炎细胞因子（包括干扰素-γ、TNF、IL-6和IL-17）的免疫失调，这些因子汇聚于JAK-STAT通路。因此，针对单个细胞因子可能对许多患者不足。相比之下，抑制JAK-STAT信号，特别是JAK1，可能减少通过多种炎症通路的信号转导，这对管理HS等异质性炎症疾病很重要。Povorcitinib是一种口服高选择性JAK1抑制剂，在体外实验中显示出对关键炎症细胞因子信号（包括IL-2、IL-6和IFN）的有效抑制，同时保留JAK2依赖性通路。基于一项2期研究，研究人员开展了STOP-HS1和STOP-HS2两项3期试验，评估povorcitinib在54周内对中重度HS成人的疗效和安全性。
**研究方法与主要技术**
研究人员采用全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的3期试验设计，在澳大利亚、加拿大、欧洲、日本和美国的103个（STOP-HS1）和99个（STOP-HS2）研究中心进行。主要技术方法包括：受试者按2:2:1:1随机分配至每日一次povorcitinib 45 mg、75 mg、安慰剂（第12周交叉至45 mg）或安慰剂（第12周交叉至75 mg），治疗期54周；主要终点为第12周HiSCR50（总脓肿和炎性结节计数减少≥50%，且脓肿或引流窦道计数无增加）；关键次要终点包括HiSCR75、皮肤疼痛反应（皮肤疼痛数值评定量表评分≥3的患者中，定义为降低≥3分或NRS30）、以及第12周前发作发生情况；使用Cochran-Mantel-Haenszel检验分析分类终点，连续终点使用协方差分析；缺失数据采用无应答者填补（NRI）和改良NRI（mNRI）方法处理。
**研究结果**
**研究概述与患者特征**
两项试验共筛选864名（STOP-HS1）和877名（STOP-HS2）患者，分别随机608名和619名。基线人口学特征与中重度HS患者一致：多数为女性、白人，美国有相当比例的黑人患者；近半数当前吸烟，平均体重指数（BMI）为33.3-35.2 kg m-2，严重肥胖比例高；疾病特征提示顽固性、长期HS（平均病程9.7-10.8年），既往生物制剂使用率35%-39%，既往HS局部切除手术率18%-24%，平均脓肿和炎性结节计数11.1-13.0，引流窦道计数2.5-3.0，74%-76%患者基线至少有一个引流窦道；症状和生活质量负担大，平均皮肤疼痛NRS评分4.9-5.2，HS生活质量（HiSQoL）总分30.9-32.5。
**主要终点**
在两项试验中，两种剂量的povorcitinib均在第12周达到主要终点HiSCR50。STOP-HS1中，povorcitinib 45 mg组（40%）和75 mg组（41%）的应答率显著高于安慰剂组（30%）（OR 1.6，P=0.0240和P=0.0214）。STOP-HS2中相应数值为42%、42%对比29%（OR 1.8和1.9，P=0.0035和P=0.0033）。应答起效迅速（第3周首次访视），并持续至第54周，应答率57.3%-71.4%（观察病例）；在更严格的mNRI分析中仍维持（48.6%-60.3%）。
**其他疗效终点**
在两项试验中，povorcitinib在所有关键次要终点上均表现出高于安慰剂的应答率；STOP-HS2中所有预设关键次要终点均达到统计学显著性。第12周HiSCR75：STOP-HS1中45 mg组21%、75 mg组24%对比安慰剂16%（无统计学意义）；STOP-HS2中25%和28%对比13%（P=0.0017和P=0.0002）。应答起效迅速并持续，第54周HiSCR75应答率39.0%-57.0%。皮肤疼痛改善：两项试验中povorcitinib组优于安慰剂，STOP-HS2达统计学显著性，改善从第3周开始并持续至第54周。发作控制：STOP-HS2中两种剂量povorcitinib在第12周期间均显著优于安慰剂，且持续至第54周。脓肿、炎性结节和引流窦道计数从第3周起降低，povorcitinib组优于安慰剂，第54周平均百分比降低：总脓肿和炎性结节55.5%-64.2%，引流窦道47.1%-64.2%。75 mg组在引流窦道计数改善上通常优于45 mg组。其他HS症状和生活质量（瘙痒NRS、HiSQoL、皮肤科生活质量指数、慢性病治疗功能评估-疲劳、工作生产力与活动障碍-HS）方面，povorcitinib组从第3周起改善更大，效果持续。
**安全性结果**
Povorcitinib在两种剂量下总体耐受良好。第12周期间，治疗期间不良事件（TEAE）发生率在povorcitinib剂量组间相似；严重AE和导致停药AE罕见且组间类似。第54周期间，严重AE和导致停药AE发生率低，两组相似。报告一例死因不明死亡，发生于安慰剂交叉至45 mg组，患者有严重共病，研究者判断与povorcitinib无关。最常见TEAE为痤疮（45 mg组17%，75 mg组20%）、鼻咽炎（10%/12%）、上呼吸道感染（11%/10%）和头痛。痤疮事件多为1-2级，停药罕见（n=7）。带状疱疹事件：第12周共5例（0.6%，均为2级，无停药）；第54周45 mg组11例（2级），75 mg组12例（1-2级），各1例停药，多数为单皮节（83%），均非严重。血肌酸磷酸激酶（CPK）升高罕见，无横纹肌溶解或肌炎报告。实验室参数相关TEAE（贫血、中性粒细胞减少、淋巴细胞减少、血小板减少、高脂血症）发生率≤5%，剂量间无明确差异。
**探索性疗效终点**
高阈值HiSCR（HiSCR90和HiSCR100）及国际化脓性汗腺炎严重程度评分系统（IHS4）终点与HiSCR50/HiSCR75结果一致，改善早期出现并持续。第54周，HiSCR90和HiSCR100分别见于23.2%-36.2%和17.9%-29.0%的患者。高敏C反应蛋白（hsCRP）改善迅速且呈剂量依赖性，与安慰剂相比显著降低，并维持。
**讨论与结论**
在两项3期试验中，povorcitinib两种剂量在第12周均显著改善HiSCR50，应答起效迅速并持续至第54周，且达到高阈值结局（HiSCR90/100）和引流窦道减少（晚期HS难治特征）。患者报告的皮肤疼痛、瘙痒、疲劳和生活质量（DLQI、HiSQoL）也获得临床意义改善。皮肤疼痛（最常见且致残症状）改善迅速且持续。临床结局在12周后继续改善，符合慢性炎症性疾病特征。Povorcitinib通过调节JAK1下游多种细胞因子（IFNγ、TNF、IL-6、IL-17）信号，提供比单靶点生物制剂更广泛的免疫调节效应，可能解释快速、深度和持久的临床应答。两种剂量均显示强效，75 mg组在引流窦道计数减少上更优。安全性良好，痤疮多为轻中度，罕见停药；其他安全事件（如CPK升高）可管理，与已知JAK1抑制剂特征一致；MACE、静脉血栓栓塞、严重感染、机会性感染、恶性肿瘤均罕见，无结核病例。研究局限性包括12周安慰剂对照期较短、未进行剂量间正式比较、疾病异质性等。
**结论**：口服povorcitinib 45 mg和75 mg在中重度HS患者中耐受良好，并在54周内提供快速、深入、持续且具有临床意义的医师评估和患者报告结局改善。安全性特征良好，未发现新的或意外的安全性问题，两种剂量基本一致。这些数据支持口服povorcitinib作为中重度HS治疗选择的潜力。
