基于模型的发现：用于结直肠癌的MTOR靶向协同药物组合

《npj Systems Biology and Applications》：Model-guided discovery of MTOR-oriented synergistic drug combinations in colorectal cancer

　　

摘要

结直肠癌具有高度的遗传异质性，且常常对单一药物疗法产生耐药性，这凸显出需要合理设计药物组合的必要性。我们运用机制建模框架，对16种结直肠癌细胞系中的协同药物组合进行了优先级排序。通过对21种靶向抑制剂的210种双重干扰进行模拟，最终筛选出17种组合用于实验验证。在704种测试组合中，有68%显示出协同作用，其中大多数涉及PI3K/AKT/MTOR相关抑制剂。我们发现了六种新的化合物组合，它们通过靶向MTOR和ERK或MTOR和BCL2来抑制结直肠癌细胞系的生长。计算机分析表明，S6K–FOXO3途径的反馈抑制作用介导了MTORi–ERKi之间的协同效应，而细胞凋亡的增强则解释了MTORi–BCL2i效应。这些研究结果表明，借助模型进行优先级排序有助于高效发现具有协同作用的药物组合，深入了解其作用机制，并为结直肠癌的合理联合疗法设计提供可行路径。