NOTCH信号通路的空间建模预测了内皮细胞的可调节动态异质性

《npj Systems Biology and Applications》：Spatial modelling of NOTCH signalling predicts tuneable dynamic heterogeneity in endothelia

　　

摘要

内皮细胞在不同器官和组织中具有不同的表型特征，从而能够执行特定的功能。虽然环境因素被认为是关键驱动因素，但我们之前观察到处于静息状态的内皮细胞中NOTCH通路的激活仍存在多样性，其背后的机制至今尚不清楚。在此，我们构建了一个计算-实验框架，将NOTCH通路的动态变化与内皮细胞在空间和时间上的异质性联系起来。我们设计了一个基于代理的NOTCH信号传导模型，该模型包含了侧向抑制、侧向诱导、顺式相互作用以及可选的HES1自调控机制，并通过γ-分泌酶抑制剂处理的人脐静脉内皮细胞培养物来设定时间尺度。通过对模型的分析，我们发现了由有效的顺式相互作用或自调控机制所驱动的异步HES1振荡现象。受细胞间接触影响的顺式/反式相互作用能够再现实验中观察到的空间分布情况，而自调控机制则会产生全局同步的动态变化，这与空间异质性相矛盾。此外，通过调整具有生物学意义的参数，还可以调节振荡幅度和局部同步性。与这些预测一致的是，稀疏细胞与密集细胞实验表明，细胞间接触是形成空间异质性的必要条件。总体而言，我们的研究结果支持这样一种假设：内在的、依赖于细胞间接触的NOTCH通路动态变化可以产生不同表型的内皮细胞，这为静息单层细胞的功能可塑性提供了机制上的解释。我们将经过校准的模型作为开源且可扩展的资源，以便未来能够利用新的定量数据集来验证不同的NOTCH相互作用假说。