利用辣椒素对痛觉神经进行时空定位的去功能化处理，可促进小鼠跟腱断裂模型中的结构修复

《Scientific Reports》：Spatiotemporally-guided defunctionalization of nociceptive nerves with capsaicin enhances structural repair in a murine Achilles tendon rupture model

　　

摘要

慢性跟腱病是一种常见且影响生活质量的疾病，会损害患者的日常功能。虽然健康的肌腱中没有神经，但如今人们已认识到感觉神经纤维异常生长进入肌腱是导致慢性疼痛的关键原因。这些生长的神经会充当痛觉感受器，释放如P物质和降钙素基因相关肽之类的与疼痛相关的神经肽，从而持续引发疼痛和神经源性炎症。矛盾的是，感觉神经在通过调节急性炎症反应来促进早期愈合方面也起着重要作用。这就体现了其具有时间依赖性的双重作用：早期的及时神经生长有助于必要的炎症修复，而后期若神经无法回缩，则会维持慢性疼痛状态。因此，调控这种时空动态，既促进后期神经回缩又不干扰早期神经生长，便成为一项重要的治疗目标。作为TRPV1激动剂的辣椒素能够选择性地使感觉神经末梢失活，有望成为实现这一目标的工具。研究采用了转基因Advilin-Cre; mTmG小鼠，通过iDISCO组织透明化技术和光片显微镜技术对感觉神经进行3D可视化观察，并建立了跟腱断裂后再修复模型。在术后第3天、第7天和第21天，分别使用H&E染色、偏光显微镜以及免疫荧光技术检测神经（Tuj1、PGP9.5）、血管（CD31、α-SMA）、巨噬细胞（F4/80）以及神经肽（SP、CGRP）的情况，以此评估愈合情况。为进行干预，在术后第3天至第6天局部注射高剂量辣椒素，然后在第7天和第21天评估其对组织结构、神经/神经肽分布、血管状况及炎症的影响。成像结果显示，神经位于肌腱外膜中，而非健康的肌腱组织内。受伤后，神经生长在增殖期（第7天）达到高峰，而在重塑期（第21天）则开始回缩。血管分布也呈现出类似的生长-回缩周期。辣椒素处理加速了愈合进程，使得第7天和第21天的组织更为致密、结构更规整，巨噬细胞浸润也有所减少。它还有效降低了愈合中的肌腱内SP和CGRP的分布及其浓度。此外，辣椒素促进了后期神经和血管的回缩，同时减少了第21天的巨噬细胞数量，显示出其具有后期抗炎作用。本研究阐明了肌腱愈合过程中感觉神经的时间演变规律及其组织学分布，将它们持续的生长和神经肽释放与慢性疼痛联系起来。辣椒素通过选择性作用于TRPV1阳性神经纤维，成功降低了疼痛介质的浓度，加快了重塑期神经和血管的回缩速度，促进了组织成熟。这为通过引导神经及时回缩来缓解疼痛并促进组织良好修复的治疗理念提供了支持。与利多卡因等短暂麻醉剂不同，辣椒素能实现更持久的神经末梢失活效果，提供了一种新的作用机制。这些研究结果为针对神经与肌腱之间的相互作用提供了一定的临床前证据，为开发既能缓解疼痛又能促进愈合的慢性跟腱病创新治疗方法奠定了基础。