空间转录组学揭示了携带常见人类μ-阿片受体变异体Oprm1 A118G的雌性小鼠在阿片类药物依赖后的不同细胞类型动态变化

《Nature Communications》：Spatial transcriptomics reveals distinct cell type dynamics following opioid dependence in female mice with the common human μ-opioid receptor variant Oprm1 A118G

　　

摘要

阿片类药物使用障碍是一种复杂的神经精神疾病，其形成受包括遗传因素在内的多种因素影响。μ-阿片受体基因（OPRM1）中的A118G单核苷酸多态性（rs1799971）与阿片类药物及其他物质依赖的风险增加有关，但这一效应的分子机制尚不清楚。重要的是，具有同源SNP Oprm1 A112G的小鼠表现出与携带相同变异的人类相似的多种对阿片类药物的不同行为反应。为探究这些变异在细胞和分子层面如何影响阿片类药物依赖，我们对具有及不具有吗啡依赖性的Oprm1 A112G小鼠的细胞类型组成以及细胞状态/转录程序进行了单核空间转录组分析。我们的一个重要发现是，阿片类药物引起的细胞类型转录组状态变化因基因型而异。具体而言，在Oprm1 GG小鼠中，阿片类药物依赖期间的转录组改变更明显地体现在胶质细胞群体中，而非神经元中。通过结合不同细胞类型和区域间的基因共表达、通路活性以及网络重构情况，我们将Oprm1驱动的遗传风险与胶质细胞、神经元及网络功能在解剖结构上的变化联系起来，从而阐明了由遗传背景决定的阿片类药物依赖的分子机制。