双受体检查点使肠病毒D68能够侵入呼吸系统细胞

《Nature Communications》：A dual-receptor checkpoint primes enterovirus D68 for respiratory cell entry

　　

摘要

MFSD6是一种新发现的受体，它能介导肠病毒D68（EV-D68）对呼吸细胞的侵入。EV-D68是一种非脊髓灰质炎型肠病毒，可引发儿童严重的呼吸道疾病及类似脊髓灰质炎的病症。在此，我们展示了历史上的以及现代与AFM相关的EV-D68毒株的近原子分辨率冷冻电子显微镜结构，以及它们与MFSD6的第三胞外环结合后的复合物结构（MFSD6-L3）。这些结构揭示了一种此前未被发现的病毒与受体结合的“二元开关”机制，该机制与已有研究模型不同。在这种机制中，含有糖基化Asn207的MFSD6的N200-V208段会插入到一个衣壳粒中，而MFSD6上带有唾液酸-Gal端基的糖链则与相邻的衣壳粒结合。Neu5Ac的结合会引发构象变化，从而将口袋因子排出，破坏病毒颗粒的稳定性，为感染做好准备。功能分析进一步明确了与受体接触的残基和糖链在病毒附着和侵入过程中的作用。总体而言，我们的研究完善了EV-D68识别MFSD6的分子机制，并揭示了一种由糖链介导的双重锁定机制，这种机制可能提高受体特异性，防止病毒过早脱壳，只有在与正确的宿主受体结合时才能实现有效感染。这些结果为了解肠病毒的嗜性提供了更深入的见解，同时也为基于结构的抗病毒药物设计奠定了基础。