多态性IGLV6-57 AL淀粉样纤维及其共有的折叠途径特征

《Nature Communications》：Polymorphic IGLV6-57 AL amyloid fibrils and features of a shared folding pathway

　　

摘要

免疫球蛋白轻链（AL）淀粉样变性是一种系统性疾病，由异常浆细胞分泌的免疫球蛋白轻链错误折叠并聚集所致。由此产生的淀粉样纤维会沉积在多个器官中，导致器官功能逐渐受损，进而增加患病率和死亡率。尽管近年来有所进展，但导致轻链聚集的分子机制及其对表型变异的影响仍不完全清楚。对体外形成的纤维进行结构分析，有助于了解潜在的淀粉样蛋白形成过程，这些过程可能影响后续的病理发展。在此，我们展示了由IGLV6-57轻链衍生的心脏AL淀粉样纤维的冷冻电子显微镜结构。这些纤维呈现两种不同的形态，分别由单原丝和双原丝组成，且每种形态都呈现出此前未被观察到的折叠结构。与先前报道的AL纤维结构相比，虽然单个突变可以改变局部构象，但IGLV6-57衍生的纤维具有保守的结构特征，这些特征可能是其共同聚集途径的基础。这些发现丰富了该疾病的结构认知，同时揭示了轻链纤维形成过程中序列依赖性但受结构约束的机制。