用于小鼠高尿酸血症及其并发症治疗的、含有抗氧化性苹果酸衍生物脂质纳米粒的分泌型尿酸酶circRNA递送系统

《Nature Communications》：Antioxidant malic-acid-derived lipid nanoparticles delivering secretory uricase circRNA for hyperuricemia and complication management in mice

　　

摘要

高尿酸血症及其并发症，如痛风性关节炎和高尿酸性肾病，是由于血清尿酸水平升高以及晶体沉积所导致的。虽然外源性尿酸酶具有治疗潜力，但其作用受限，因为其会在体内快速被清除且具有免疫原性。在此，我们展示了一种源自苹果酸的脂质纳米颗粒平台，该平台具有抗氧化特性和较低的免疫原性，可用于递送编码分泌型尿酸酶的环状RNA，以治疗高尿酸血症及其并发症。利用苹果酸的安全性以及抗炎和抗氧化特性，我们构建了一个可离子化的脂质组合库。经过系统筛选和优化后，选择了LMA2-C10脂质纳米颗粒来递送环状RNA，因为它具有较高的转染效率、较低的免疫原性以及良好的抗氧化活性。在雄性动物模型中，该系统能够持续降低尿酸水平，减轻组织炎症和纤维化，缓解关节疼痛，并保护肾功能。这一综合策略同时解决了肝脏尿酸代谢、外周晶体清除以及长效药效等问题，为高尿酸血症的治疗提供了新的思路。