《Nature Communications》：Creatinine assay interferences compromises MELD accuracy and may bias liver allocation
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模型终末期肝病评分（MELD）被广泛用于优先安排肝移植患者并评估终末期肝病短期死亡率。血清肌酐测量的不准确性，特别是胆红素干扰（两者均为MELD关键组分），可能影响临床决策。然而，缺乏应对此类分析偏倚的标准化方法。研究人员表明，胆红素相关干扰导致临床相关的ME
模型终末期肝病评分（MELD）被广泛用于优先安排肝移植患者并评估终末期肝病短期死亡率。血清肌酐测量的不准确性，特别是胆红素干扰（两者均为MELD关键组分），可能影响临床决策。然而，缺乏应对此类分析偏倚的标准化方法。研究人员表明，胆红素相关干扰导致临床相关的MELD失真及相应结局。研究人员利用受控体外基质开发了校正模型，并针对代表性患者样本进行了验证。该模型应用于来自注册数据的大型队列及另一个独立临床人群。校正后，相当比例的患者出现了临床有意义的评分变化，更低的校正后评分与移植概率和死亡估计的改变相关。这些发现强调了采用协调、抗干扰的肌酐测定方法对于提高肝移植分配公平性和准确性的重要性。
**论文解读：肌酐测定干扰对MELD评分准确性的影响及其对肝移植分配的潜在偏倚**
**研究背景与问题**
终末期肝病（ESLD）患者的预后评估与肝移植器官分配高度依赖模型终末期肝病评分（MELD）。自2002年起，MELD评分作为核心工具，用于优先排序肝移植等待者并预测短期死亡率。尽管出现了MELD-Na、MELD 3.0、reMELD-Na等变体，但原始MELD评分仍在全球多数地区（包括欧洲）作为分配基础。然而，MELD评分存在一个关键但长期被忽视的问题：其两个核心组分——血清肌酐和胆红素——之间存在测量干扰。临床上广泛使用的肌酐测定方法包括Jaffe法和酶法，前者易受胆红素显色作用影响，导致肌酐值被高估，后者特异性较高但并非完全免疫。这种分析偏倚在胆红素水平高的患者（如肝硬化失代偿者）中尤为突出，而这类患者恰恰是肝移植等待者的主体。现有MELD公式在开发时未指定肌酐测定方法，也未考虑高胆红素环境下的干扰，这可能导致系统性的评分偏差，进而影响器官分配的公平性。因此，本研究旨在系统解析胆红素对肌酐测定的干扰模式，建立基于实验数据的校正模型，并评估该校正对多种MELD变体评分及其临床结局的影响。
**研究内容与结论**
研究人员通过体外实验构建了涵盖396种肌酐/胆红素浓度组合的标准化矩阵，分别采用Jaffe法（CreJ）和酶法（CreE）测定肌酐，并基于称重法确定真实值，建立了二次多项式校正模型。该模型在32例患者样本中通过气相色谱-同位素稀释质谱（GC-IDMS）进行验证，确认了校正的有效性。随后，将校正模型应用于两个大型临床队列：德国大学医院终末期肝病队列（ESLD，n=1375例患者，20,359次观察）和美国科学移植受体登记系统（SRTR）中确认使用Jaffe法的中心队列（n=251,637例）。结果显示，校正后Jaffe法测得的肌酐值显著降低，导致MELD评分最多下降2分，且这种下降在死亡患者中更常见。校正后的MELD评分与更长的生存时间相关，并影响了等待名单上的死亡风险和移植概率。该研究揭示了当前肌酐测定方法的不一致性如何系统性地偏倚肝移植分配，并强调了采用标准化、抗干扰肌酐测定的紧迫性。论文发表在《Nature Communications》。
**主要关键技术方法**
研究人员采用的关键技术方法包括：1）基于体外无血清基质的称重法配制肌酐与胆红素浓度组合，构建396个标准样本；2）使用二次多项式回归建立校正模型，分别针对Jaffe法和酶法；3）以气相色谱-同位素稀释质谱（GC-IDMS）作为独立参考方法，在患者样本中验证校正模型；4）回顾性分析两个临床队列数据：德国大学医院终末期肝病队列（ESLD，单中心，2006-2025年）和美国科学移植受体登记系统（SRTR，1990-2022年，含12个确认使用Jaffe法的移植中心）；5）采用竞争风险分析（Gray检验和Fine-Gray模型）评估等待名单结局。
**研究结果**
**参考模型用于估算独立于胆红素干扰的真实肌酐值，减少检测方法依赖偏倚**
通过体外实验，研究人员发现Jaffe法在大多数肌酐-胆红素组合下均高估肌酐值（60.2%的浓度对），而酶法偏差较小。经GC-IDMS验证，校正前Jaffe法高估真实肌酐7.19%，校正后比例偏差降至0.26%；酶法校正前偏差为0.89%，校正后降至0.004%。校正模型显著降低了测量变异性和方法间差异。
**参考模型对肌酐值的影响**
在ESLD队列（总胆红素中位数1.5 mg/dL）和SRTR队列（中位数2.4 mg/dL）中，校正后肌酐值下降，尤其在死亡患者中更明显。校正后，不同MELD变体设定的肌酐截断值比例发生显著改变，死亡患者与存活患者之间差异显著。
**肌酐校正可能影响两个患者队列中高达50%的MELD评分**
假设肌酐和胆红素均匀分布，校正导致MELD评分至少降低1分的比例在MELD、MELD-Na、MELD 3.0和reMELD-Na中分别为50.4%、39.2%、33.7%和16.7%。在ESLD队列中，评分偏差（Δ≤-1）在MELD-Na、MELD、MELD 3.0和reMELD-Na中分别占7.9%、8.8%、9.5%和12.0%；SRTR队列中相应比例略高（10.9%、12.1%、11.7%和13.8%）。reMELD-Na对分析偏倚最敏感，MELD 3.0最稳健。
**校正相关的MELD评分下降与死亡患者更长的生存时间相关**
在ESLD和SRTR队列中，评分下降≥1分的死亡患者，其中位生存时间和90天限制平均生存时间均显著长于评分未变者。在中间MELD评分范围（如16-25分）中，这一差异尤为明显。校正后评分下降的患者，其死亡风险比（HR）更低。
**校正后的MELD评分影响等待名单上的生存和事件发生率**
Kaplan-Meier分析显示，在ESLD队列MELD>25分组中，评分下降者的两年生存率显著高于未变者（Log-Rank检验p<0.05）。竞争风险分析（SRTR队列）表明，校正后评分下降组的移植概率显著降低（例如MELD>25组：sHR 0.78 [0.69-0.89]），而等待死亡或其它原因移除的差异不显著。2023-2025年当代亚组分析结果一致，肌酐校正主要影响移植结局。
**讨论与结论**
讨论部分指出，本研究系统揭示了肌酐测定中方法依赖性和胆红素干扰导致的MELD分析偏倚。Jaffe法系统性地高估肌酐，使评分最多升高2分，且在死亡患者中更常见，导致其评分被错误提升，而校正后评分与更长的实际生存匹配，提示初始评分虚高。这种偏差违背了“最重者优先”的分配原则，可能造成不公平，尤其是对高胆红素患者（病情更重者）的影响更大。研究还发现，reMELD-Na对分析偏倚最敏感，而MELD 3.0因纳入性别和
白蛋白等变量及不同截断值而更具鲁棒性。研究人员强调，目前移植中心在提交MELD评分时无需报告肌酐测定方法，这掩盖了方法学差异导致的系统性偏倚。研究的主要优势包括基于实验的校正公式、经GC-IDMS验证、以及覆盖超27万次观察的大规模队列验证。局限性包括：实验设计无法完全分离其他干扰因素、校正公式可能不直接适用于所有实验室、以及SRTR队列中无法保证所有中心使用相同的Jaffe方案。
**结论**：研究结果强调了肌酐测定方法学标准化的关键必要性，以确保肝移植分配的公平性。研究人员基于体外称重法制备的浓度组合开发了肌酐-胆红素干扰校正模型，并在代表性患者样本中进行了验证。将该模型应用于两个大型临床队列表明，MELD评分会因所用肌酐测定方法及其对胆红素干扰的敏感性而产生系统性差异。特别是Jaffe法倾向于高估肌酐，可能导致与使用更准确酶法计算评分的患者相比，不公平的优先排序。这些不一致性不仅挑战了MELD分配系统的客观性，也引发了对稀缺供体器官分配公平性的担忧。为应对这些差异，移植管理机构和政策制定者应考虑在所有移植中心实施标准化、抗干扰的肌酐测定方法。同时，修订分配协议以纳入MELD计算方法学差异，可进一步提高器官分配系统的公平性和准确性。
