卡博替尼利昔单抗联合治疗微卫星稳定性结直肠癌：一项Ⅰ/Ⅱ期试验

《Nature Communications》：Copanlisib in combination with nivolumab formicrosatellite stable colorectal cancer: a phase 1/2 trial

　　

PIK3CA约有15%的结直肠癌（CRC）发生突变。PI3K参与免疫调控，因此抑制该通路可能增强抗肿瘤免疫。研究人员开展了一项Ⅰ/Ⅱ期试验，评估copanlisib（PIK3CA抑制剂）联合nivolumab（抗PD-1抗体）用于转移性微卫星稳定性（MSS）结直肠癌（CRC，NCT03711058）的疗效与安全性，纳入PIK3CA野生型（WT）与PIK3CA突变两队列。结果显示，该联合方案总体耐受性良好，但未达到Ⅰ/Ⅱ期设定的主要终点；PIK3CA通路改变患者中可观察到少数但持久的客观缓解，且缓解与较高的基线CD3⁺CD8⁺ T细胞浸润、CD163⁺细胞及治疗后肿瘤免疫微环境重塑相关。该研究提示，PI3K通路抑制联合免疫检查点阻断在MSS CRC中具有一定生物学活性，并为后续联合MAPK通路抑制与免疫治疗提供依据。

研究背景：MSS型转移性CRC对PD-1单药反应极差，PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂单用也难以带来明确获益。PIK3CA突变可驱动PI3Kα持续激活，增强肿瘤细胞存活并塑造免疫抑制性肿瘤微环境。基于前期研究提示PI3K抑制可能恢复抗PD-1敏感性，研究人员开展copanlisib联合nivolumab的Ⅰ/Ⅱ期临床试验，试图突破MSS CRC的免疫治疗耐药。

主要方法：该研究为多中心、开放标签、双队列Ⅰ/Ⅱ期试验；纳入既往至少接受2线治疗的转移性MSS CRC患者，按PIK3CA状态分组。采用RECIST 1.1评估疗效，并对基线及治疗中肿瘤活检进行Orion多重免疫荧光、CyCIF（循环免疫荧光）和PBMC的CyTOF（质谱流式）分析，以解析肿瘤微环境和外周免疫变化。

研究结果：

一、患者特征与治疗安全性
共入组39例患者。联合治疗总体耐受性较好，未出现导致停药的不良事件；主要3/4级毒性包括高血压、皮疹、高血糖、恶心、呕吐和疲乏。

二、疗效评价
PIK3CA突变组在6个月时出现2例部分缓解，PIK3CA野生型组未见6个月时缓解，未达主要终点。不过，后续出现延迟缓解，最终总客观缓解数为4例。PIK3CA突变组中缓解持续时间较长，部分患者无进展生存期超过2年。两组中位PFS、OS及6个月疾病控制率差异均无统计学意义。

三、转移部位相关临床活性
对不同转移部位分析显示，肝转移灶总体控制较差，而肺或其他部位病灶更易获得疾病稳定，提示病灶部位可能影响局部治疗反应；但样本量有限，结论需谨慎。

四、循环免疫细胞变化
CyTOF显示，治疗后外周活化效应型CD8⁺ T细胞比例升高；获得临床获益者在治疗中呈现更低比例的na?ve CD8⁺ T细胞，并提示NK细胞也有上升趋势。

五、基线肿瘤免疫微环境与疗效关系
基线肿瘤中，缓解者的CD3⁺CD8⁺ T细胞浸润更高；PIK3CA突变肿瘤具有更高比例的CD163⁺巨噬细胞，并倾向于更高的CD163⁺PD-L1⁺细胞比例。基线时巨噬细胞（CD163⁺）与肿瘤细胞（PanCK⁺）PD-L1表达比值较高者，更可能获得部分缓解。

六、治疗后肿瘤免疫微环境重塑
配对活检显示，所有可评估患者治疗后CD3⁺CD8⁺ T细胞浸润均增加，但该变化与临床缓解并不直接对应。进一步的CyCIF分析提示，治疗可伴随组织驻留记忆T细胞、细胞毒性效应T细胞、活化T细胞及耗竭T细胞亚群的重塑。

七、信号通路药效学变化
基线时PIK3CA突变肿瘤具有更高pAKT活性，提示PI3K通路激活更强；治疗后在部分突变肿瘤中可见pERK升高及增殖相关指标变化，提示可能出现MAPK/ERK通路代偿性激活。

讨论与结论：该研究表明，copanlisib联合nivolumab在MSS转移性CRC中总体安全，但整体缓解率有限，主要终点未达成。值得注意的是，所有缓解均发生在PI3K通路异常患者中，且缓解具有较强持久性，提示PI3K通路改变可能是该联合策略的关键生物学背景。基线CD3⁺CD8⁺ T细胞浸润及CD163⁺相关免疫特征可能有助于识别获益人群。研究还发现，治疗可促进CD8⁺ T细胞进入肿瘤并重塑免疫微环境，同时伴随PI3K/AKT与MAPK/ERK通路的动态变化。总体而言，该试验支持在PI3K异常MSS CRC中进一步探索PI3K抑制联合免疫治疗，并提示未来可考虑加入MAPK通路抑制以增强疗效。