《Signal Transduction and Targeted Therapy》：Sound effects: paradigm gene therapy approach installs hearing in children and adolescents born deaf
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由Valayannopoulos等人最近发表在《新英格兰医学杂志》上的临床研究CHORD证明了原理验证，即重度耳聋儿童首次获得听力，这是通过耳蜗内输注双腺相关病毒1（AAV1）基因疗法DB-OTO实现的。这是第一项将疗效作为听力损失基因疗法试验主要终点的研究，
由Valayannopoulos等人最近发表在《新英格兰医学杂志》上的临床研究CHORD证明了原理验证，即重度耳聋儿童首次获得听力，这是通过耳蜗内输注双腺相关病毒1（AAV1）基因疗法DB-OTO实现的。这是第一项将疗效作为听力损失基因疗法试验主要终点的研究，并且是对日益增长的临床证据的重要补充，这些证据表明遗传性耳聋可以通过基因疗法有效且安全地治疗。基于该试验的结果，DB-OTO于2026年4月获得FDA批准，商品名为Otarmeni，成为首个治疗先天性听力损失的基因疗法。
**论文解读：基因疗法DB-OTO为先天性耳聋儿童和青少年恢复听力**
**研究背景与问题**
全球约4.3亿人受致残性听力损失（>35 dB）影响，其中重度耳聋（>90 dB）患者目前仅能依赖人工耳蜗（CI）治疗。但CI仅通过电极阵列直接刺激螺旋神经节神经元（SGN），绕过耳蜗毛细胞（HC）的功能，无法恢复自然听力的质量，且仅针对症状而非病因。超过60%的感音神经性听力损失由>150个不同基因的突变引起，包括otoferlin（OTOF）基因。OTOF突变导致常染色体隐性耳聋9型（DFNB9），这是一种常见的听觉神经病变，其病理机制为内毛细胞（IHC）与SGN之间的突触传递中断，阻碍声音信息向大脑传输。因此，亟需开发能从根本上恢复HC功能的基因疗法。
**研究内容与结论**
研究人员开展了一项名为CHORD的临床研究，纳入12名（9女3男，年龄0.9–16.4岁）携带OTOF双等位基因致病性变异的DFNB9患者，通过耳蜗内输注双腺相关病毒1（AAV1）载体DB-OTO进行治疗。DB-OTO由两个AAV1载体分别编码OTOF的5'和3'部分，经共转导和重组后表达全长1997个氨基酸的otoferlin蛋白。主要终点为疗效评估。结果显示：11/12患者出现听力改善，9/12患者的听力水平降至无需CI的阈值（<70 dB），3/12患者在治疗6个月内达到正常听力敏感度（0–25 dB）。该研究首次证实基因疗法可作为先天性耳聋的有效治疗手段，DB-OTO于2026年4月获FDA批准，商品名Otarmeni，成为首个治疗先天性听力损失的基因疗法。论文发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》。
**关键技术与方法**
1. **双AAV载体系统**：利用AAV1血清型，分别递送OTOF cDNA的5'和3'片段（全长5994 bp），通过靶细胞共转导和体内重组生成完整蛋白，突破AAV天然载量限制。
2. **转录靶向**：采用毛细胞特异性Myo15启动子，限制OTOF表达于HC，减少脱靶毒性。
3. **手术递送**：通过圆窗耳蜗内输注联合外侧半规管开窗，实现大体积（240 μL/耳）注射，以降低创伤风险。
4. **安全性评估**：监测不良事件（AE）及预存抗AAV中和抗体对疗效的影响。样本队列来自CHORD试验的12名患者。
**研究结果**
**1. 治疗效果**
DB-OTO恢复了IHC与SGN之间的突触传递，声音刺激后产生可测量的电信号投射至大脑，患者获得听觉感知。11/12患者出现阳性变化，其中9/12达到<70 dB的听力水平，3/12在6个月内达到正常听力（0–25 dB）。这证实了基因疗法能有效修复OTOF功能缺陷。
**2. 安全性评估**
不良事件（AE）的数量和性质与既往OTOF基因疗法试验相似，均为短暂且无后遗症。两个严重AE与基因疗法无关。尽管注射体积（240 μL/耳）超过估计的最大安全体积（71 μL/耳），但该方案仍安全。预存抗AAV中和抗体未影响疗效，表明该方法适用于不同免疫状态的患者。
**3. 与其他试验的共同发现**
与既往使用双AAV载体（不同血清型和设计）的OTOF基因疗法试验比较，得出以下共同结论：①DFNB9基因疗法不仅限于早期干预患者；②同一耳重复给药可行、耐受，并在首次剂量不足时改善疗效；③双侧治疗可获得最佳反应；④单次注射后临床效果可持续至24或48周随访；⑤基因疗法与后续CI兼容。
**4. 预测因素**
最近一项包含42名参与者（年龄0.8–32.3岁，随访2.5年）的研究初步发现，更高的恢复程度与以下因素相关：治疗年龄<18岁、基线畸变产物耳声发射（DPOAE）数量较高（反映外毛细胞完整性）、以及双等位基因非截断OTOF变异。治疗后2.5年内观察到进行性听力改善，但需进一步确认。
**5. 治疗失败原因**
DB-OTO研究中1例患者未改善，原因未知，可能因手术输送失败。需更大队列阐明成败因素及临床效果量级决定参数。
**6. 注射体积与手术**
DB-OTO采用更大注射体积，通过外侧半规管开窗减少限制空间内的创伤风险，安全性与小体积试验相似。
**总结讨论与结论**
讨论部分指出：该研究局限性包括样本量小、随访时间短（计划5年随访，但最佳随访时间标准未定）。17例AE与手术输送相关，未来需优化给药方案。由于载体可能逃逸至内耳外，体内基因疗法随访中的安全性参数需谨慎考虑。未来重要步骤包括修订筛查方案——DFNB9患者外毛细胞初始功能正常，DPOAE通常正常，导致基于DPOAE的新生儿筛查漏诊，应引入早期遗传筛查。此外，基因疗法有望扩展至其他遗传性耳聋，但需考虑显性负效应、靶细胞退化、发育依赖及非靶细胞毒性等问题。替代平台如慢病毒载体或基因编辑/RNA编辑可能用于精细调控。
研究结论：DB-OTO基因疗法通过双AAV1载体递送功能性OTOF，成功恢复了重度耳聋儿童和青少年的听力，11/12患者改善，9/12摆脱CI需求，3/12达到正常听力。该疗法安全有效，代表了基因疗法治疗遗传性耳聋的重要里程碑，为未来更广泛的应用奠定了基础。
