《International Journal of Molecular Sciences》：Neuro-Renal Crosstalk Across the Chronic Kidney Disease Spectrum: Stage-Dependent Molecular Mechanisms of Cognitive Impairment—An Integrative Review
慢性肾脏病（CKD）是全球主要的公共卫生问题，影响超过10%的全球人口，且其患病率持续上升。除经典合并症（包括心血管和代谢性疾病）外，认知障碍（CI）最近被认定为CKD的严重并发症。在CKD整个谱系中（从G1期到G5期），均可观察到CI，且独立于年龄相关变化。肾-脑轴似乎提供了一个概念框架，其中微血管疾病、血脑屏障（BBB）破坏、尿毒症毒素、氧化应激、系统性炎症以及随之而来的神经炎症共同促进CI的发生。本叙述性综述旨在整合现有关于CKD中CI分期依赖性分子机制的证据，将临床观察与提出的分子及病理生理机制相结合。由于大多数研究CKD中CI的研究主要依赖于基于估算肾小球滤过率（eGFR）的分期，因此研究人员的分析围绕GFR类别展开，将早期至中度CKD（根据KDIGO定义为G1–G3期）、晚期CKD（包括尚未需要肾脏替代治疗（KRT）的G4–G5期）以及接受不同KRT方式（如腹膜透析（PD）、血液透析（HD）和肾移植（KTx））治疗的肾衰竭分别进行评估。除临床观察和CKD中CI的负担外，研究人员描述了潜在的分期依赖性病理机制，包括血管-执行功能、尿毒症-毒性、炎症、透析-血流动力学以及移植后药物相关特征，这些构成了CKD患者认知障碍的连续谱。
1. 引言
慢性肾脏病（CKD）是全球主要公共卫生问题之一，影响超过10%的全球人口[1]。其患病率持续上升，可归因于最常见CKD病因（包括糖尿病、心脏病、高血压及衰老）患病率的增加[2]。2017年，各期CKD病例数为6.975亿，而2023年这一数字达到7.88亿，六年间增加近1亿例，较1990年增加超过4亿例[3,4]。此外，2019年CKD位列全球第10大死因，但至2023年已升至第9位[4,5]。最终，预计到2040年CKD将升至第5位，超越所有类型癌症、阿尔茨海默病及糖尿病[5]。值得注意的是，高死亡率不仅限于晚期CKD，而是随疾病进展逐渐增加，因为CKD影响其他疾病（主要是心血管疾病）的发病风险[5]。
鉴于其不断增加的患病率、死亡负担及系统性临床后果，标准化的CKD定义和分类对其诊断、风险分层和管理至关重要。根据2024年更新的《改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）慢性肾脏病评估与管理临床实践指南》，CKD定义为持续超过3个月且对健康有影响的肾脏结构或功能异常。CKD根据病因、估算肾小球滤过率（eGFR）类别（G1–G5）和白蛋白尿类别（A1–A3）进行分类，统称为CGA（病因/肾小球滤过率/白蛋白尿）分类[6,7]。该分类不仅在评估肾脏预后方面具有临床相关性，而且在评估系统性并发症风险方面也具有重要意义[7]。
除其经典合并症（如高血压、心力衰竭和代谢性疾病）外，认知障碍（CI）日益被认为是CKD的另一严重并发症[8,9,10]。CI可广义定义为个体在一个或多个认知领域（包括复杂注意力、执行功能、学习与记忆、语言、感知运动功能及社会认知）中较先前功能水平下降[11]。Harvey（2019）进一步强调，认知功能是多种认知过程相互作用的结果，表明CI可能超出单一领域缺陷[12]。因为推理和解决问题等高级能力依赖于多种认知过程的整合[12]。在CKD背景下，认知通常被概念化为一个多维结构，涵盖整体认知功能和特定认知领域，其中执行功能、注意力和处理速度在CKD患者中似乎尤为脆弱[13,14]。
Etgen等人于2012年进行的首项分析CKD与认知衰退之间关联的荟萃分析显示，在横断面研究（比值比[OR]：1.65；95%置信区间：1.32–2.05；p < 0.001）和纵向研究（OR 1.39；95%置信区间：1.15–1.68；p < 0.001）中，CKD患者出现CI的风险显著高于非CKD患者[15]。根据Brodski及其同事（2019）进行的系统综述，从G1至G5期CKD患者中均可观察到CI，且独立于年龄相关变化[16]。尽管缺乏针对CKD患者的标准化认知筛查工具，因此研究难以直接比较，但CI患病率在血液透析（HD）患者中最高，其次为接受腹膜透析（PD）治疗者、无需肾脏替代治疗（KRT）的患者以及肾移植（KTx）受者[17,18]。
CI是CKD最具临床后果的肾外表现之一，因为它影响药物治疗依从性、透析决策、衰弱、住院率及死亡风险，并增加医疗费用[19]。它还影响移植资格，因为CI降低了患者列入KTx等候名单的可能性[20]。
肾-脑轴的概念似乎提供了一个概念框架，其中微血管疾病、血脑屏障（BBB）破坏、尿毒症毒素、氧化应激、系统性炎症及随之而来的神经炎症共同促进认知衰退[21]。然而，导致CKD患者CI的确切机制仍不确定。现有数据表明，CKD中的CI很可能是多因素的，可能涉及分期依赖性病理机制（总结于表1）[22]。然而，这些机制尚未在CKD不同分期和KRT方式中得到充分整合。这造成了知识空白，因为G1期合并白蛋白尿患者的生物学暴露特征与G5期无需KRT的慢性尿毒症患者、每周三次HD的患者或接受钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）治疗的KTx受者显著不同[21]。
表1. CKD相关认知障碍的分期依赖性机制、认知特征及潜在干预靶点。
因此，本叙述性综述旨在整合现有关于CKD中CI分期依赖性分子机制的证据，将临床观察与提出的病理生理途径相结合。
2. 方法学：检索策略
为提供全面且方法学严谨的综述，使用PubMed和Google Scholar数据库进行了文献检索，涵盖截至2026年5月的出版物。检索策略包括广泛的研究类型，包括实验和临床研究以及综述论文。使用以下关键词识别相关文献：'慢性肾脏病'、'肾衰竭'、'认知障碍'、'认知衰退'、'受累领域模式'及'分子机制'。根据科学相关性筛选标题和摘要，并通过手动参考文献列表检查识别额外来源，以捕获可能被遗漏的文章。纳入标准限于以英文发表的同行评审全文文章。为确保所纳入研究的科学质量和相关性，排除了非同行评审来源（如预印本）以及以英语以外语言发表的出版物。
3. 肾-脑轴的概念
肾脏和中枢神经系统（CNS）形成一个双向调节网络，通常称为肾-脑轴。在生理条件下，脑-肾通讯主要通过自主神经和神经内分泌途径促进系统稳态[23]。交感神经系统调节肾血管张力、肾小管钠转运、肾素分泌及肾脏血流动力学。肾交感神经活动增强刺激肾素释放，增加肾小管钠重吸收，减少尿钠排泄，并且在交感神经强烈激活时可能降低肾血流量和GFR。因此，CNS介导的自主调节可影响肾脏灌注、滤过和钠处理[24]。
同时，下丘脑合成、垂体后叶释放的加压素是连接脑和肾脏的关键神经内分泌途径。通过促进远端肾单位和集合管的水重吸收，加压素主要参与渗透平衡和细胞外液稳态，从而参与血压调节[25]。相反，肾脏来源的信号，包括尿毒症毒素、炎症介质、血管损伤和代谢紊乱，可能影响CNS功能，尤其是在CKD患者中。因此，这种双向肾-脑通讯的破坏可能导致神经系统并发症，包括CI[21]。图1展示了肾-脑轴及可能破坏该关系的病理状况，包括肾脏疾病特异性因素和经典血管危险因素。
图1. 慢性肾脏病过程中导致脑损伤的肾-脑轴及因素。该图展示了通过免疫信号、尿毒症毒素和神经内分泌信号介导的肾脏与大脑之间的双向关系。它强调了经典血管危险因素，包括动脉粥样硬化、贫血、高血压、糖尿病、卒中或脑小血管病（CSVD），以及肾脏疾病特异性机制。这些机制包括白蛋白尿、继发性甲状旁腺功能亢进、透析相关低灌注、渗透压变化及神经毒性治疗暴露。这些途径共同可能导致肾脏疾病患者的脑血管损伤、认知障碍及其他神经系统并发症。使用BioRender创建。Olejnik, P. (2026) https://BioRender.com/ym0y7ta。
3.1. 共享微血管脆弱性
CNS和肾脏均为高流量、低阻力终端器官，高度依赖自身调节机制。其微血管网络包括小动脉、穿通小动脉、毛细血管和小静脉，统称为小血管。由于这些共享的血流动力学和结构特征，脑和肾脏同样易受微血管损伤，可能作为系统性小血管病（SVD）表型的一部分平行发展[26]。因此，大量研究关注CKD与脑血管疾病之间的关联[27]。例如，最近一项涉及来自13个中心近4000名急性缺血性卒中患者的大型多中心前瞻性队列研究显示，即使调整了人口统计学、血管和卒中相关混杂因素后，CKD仍与更重的脑SVD负担独立相关，包括白质高信号（WMHs）、腔隙性梗死和脑微出血[28]。
然而，CKD中的脑SVD是单纯反映共享合并症（包括高血压和糖尿病），还是也由某些肾脏特异性因素驱动，仍不确定[27]。
一方面，脑和肾微血管在组织学结构和功能组织上的相似性使得传统危险因素同时影响两个器官的小血管成为可能，这一概念称为“应变血管假说”。根据该假说，低阻力小血管暴露于持续高流量灌注，使其特别易受高血压诱导的损伤[26]。但另一方面，CKD相关矿物质代谢紊乱，包括磷酸盐潴留、继发性甲状旁腺功能亢进、钙化抑制因子丢失及血管平滑肌细胞向成骨表型转化，可能促进血管钙化和动脉僵硬[27]。此外，白蛋白尿不仅可解释为肾功能障碍的指标，也可作为系统性内皮功能障碍的标志，反映一种也可在脑中表现为SVD的血管表型。最终，蛋白尿可能通过脂蛋白相关蛋白的尿液丢失和脂蛋白转运改变，导致脂质代谢紊乱，从而促进动脉粥样硬化并进一步加重血管损伤[26]。
3.2. 尿毒症毒素的神经毒性
随着CKD进展，尿毒症毒素因肾功能下降而逐渐积累。欧洲尿毒症毒素工作组已鉴定出超过100种此类化合物，可分为三类：小分子水溶性溶质（包括尿素和尿酸）、蛋白结合溶质（包括硫酸吲哚酚和硫酸对甲酚）以及中分子物质（如β
2-微球蛋白）[29]。尿毒症毒性被认为是CKD患者CI的潜在原因之一，参与两种主要病理生理假说：神经退行性和血管性[30,31]。尿毒症毒素可能通过血管和直接细胞机制促进CKD中的CI[32]。在血管层面，尿素已被证明可改变内皮细胞中的紧密连接蛋白，从而损害BBB完整性。硫酸吲哚酚可能进一步激活内皮细胞中的芳烃受体信号，促进内皮活化、炎症信号、黏附分子表达及BBB破坏[30]。其他尿毒症毒素，包括磷酸盐、硫酸对甲酚、同型半胱氨酸和草酸，可能通过增加氧化应激、降低一氧化氮（NO）生物利用度、上调细胞间黏附分子（ICAM）-1和血管细胞黏附分子（VCAM）-1表达，并促进白细胞黏附和向CNS迁移，加重内皮功能障碍[32]。这些效应可能因线粒体功能障碍（包括过量的线粒体活性氧生成）而增强[33,34]。因此可能形成一个自我延续的循环，其中线粒体稳态受损加剧氧化应激和炎症信号，进一步降低NO生物利用度，增加内皮通透性，并促进血管损伤[35,36]。在脑循环中，这些相互关联的异常可能破坏BBB，损伤微血管，损害脑灌注，并促进神经炎症，从而将尿毒症毒性联系到脑血管损伤和CI[32,37,38,39]。
同时，尿毒症毒素可能直接影响脑驻留细胞，特别是胶质细胞和神经元。Adesso等人（2017）显示，硫酸吲哚酚激活星形胶质细胞和混合胶质培养物，诱导促炎和促氧化表型[40]。该反应的特征是诱导型NO合酶（iNOS）和环氧合酶（COX）-2表达增加，肿瘤坏死因子（TNF）-α和白细胞介素（IL）-6释放增强，硝基酪氨酸形成和活性氧（ROS）产生增加，以及抗氧化防御（包括超氧化物歧化酶（SOD））降低[40]。来自小鼠5/6肾切除CKD模型的证据进一步表明，硫酸吲哚酚积累可能促进海马炎症和星形胶质细胞及小胶质细胞中NOD-、LRR-和 pyrin结构域蛋白（NLRP）3炎症小体激活，最终导致学习记忆受损[41]。此外，喹啉酸可能诱导星形胶质细胞增生，并刺激星形胶质细胞产生C-C基序趋化因子配体（CCL）2、CCL5和IL-8，从而放大局部炎性细胞募集[42]。在小胶质细胞中，犬尿氨酸途径代谢物（包括喹啉酸）可能促进促炎表型。此外，胍类化合物可通过抑制γ-氨基丁酸（GABA）-A信号和过度刺激谷氨酸N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体直接影响神经元，导致Ca
2+内流增加和兴奋性毒性。β
2-微球蛋白还可能损害神经发生，而毒素诱导的氧化应激可促进神经元凋亡和细胞死亡[32]。总的来说，这些胶质细胞和神经元效应可能创造一个神经毒性脑微环境，促进CKD中的CI，独立于但也与血管和BBB损伤相互作用。重要的是，尿毒症毒性和炎症不是独立的过程，而是相互强化的机制。尿毒症毒素可促进氧化应激、内皮活化、BBB功能障碍和胶质细胞反应，从而促进从系统性炎症向神经炎症的转变[31]。
3.3. 从系统性炎症到神经炎症
慢性低度系统性炎症日益被认为是CKD的标志[43]。在生理条件下，肾脏通过清除循环中的细胞因子和细菌抗原（如脂多糖（LPS））来维持免疫稳态，从而限制由促炎细胞因子和病原体相关分子模式（PAMPs）驱动的系统性炎症和免疫细胞激活[44]。CKD的特征是多种炎症生物标志物水平升高，特别是IL-6、TNF-α和IL-1，这些标志物促进系统性炎症、肾损伤和疾病进展[45]。与此一致，慢性肾功能不全队列研究（涉及近4000名个体）的数据显示，炎症随CKD严重程度增加，因为较低的eGFR和较高的尿白蛋白-肌酐比（UACR）与较高水平的炎症生物标志物（特别是IL-6、TNF-α、高敏C反应蛋白（hs-CRP）和纤维蛋白原）独立相关[46]。此外，这种状态可能代表将外周肾功能障碍与CNS损伤联系起来的关键机制[30]。随着肾功能下降，持续的免疫激活、促炎介质积累、氧化应激、内皮功能障碍和BBB损伤可能使外周炎症信号影响CNS[21]。值得注意的是，IL-6水平与CI（包括执行功能障碍）以及结构性脑改变（如萎缩和伴随的脑室扩大）相关[31,47]。
值得一提的是，除循环细胞因子清除受损外，肠-肾-脑轴已成为CKD过程中神经炎症的重要贡献者[48,49,50]。Zhou等人（2025）最近进行的双样本孟德尔随机化研究将肠道微生物群确定为连接CKD与CI的重要中介，特定分类群（包括甲烷杆菌科和真杆菌属 fissicatena 群）部分介导了肾功能障碍对认知表现的影响[48]。Vaziri及其同事（2012）的一项开创性研究表明，5/6肾切除Sprague-Dawley大鼠诱导的尿毒症导致关键结肠上皮紧密连接蛋白显著耗竭，从而损害肠道屏障完整性[51]。因此，它促进了LPS及其他微生物衍生代谢物的系统性易位，这些物质放大了慢性炎症[50,52]。这些循环炎症介质（包括LPS和细胞因子）可损害BBB完整性并增强小胶质细胞激活，将外周免疫失调与神经炎症和CI联系起来[53]。总之，将肠-肾-脑轴纳入可能提供一个更全面的机制框架，将CKD相关的系统性炎症与CNS损伤和CI联系起来[52]。最后，Shao等人（2025）的研究表明，调节肠道微生物群可能代表CKD相关CI的潜在治疗策略，因为白藜芦醇在阿霉素诱导的CKD大鼠模型中改善了认知表现，同时降低了循环LPS和IL-6水平并影响微生物平衡[54]。
3.4. 类淋巴功能障碍与脑废物清除受损
类淋巴系统，也称为血管旁系统，是一个相对较新的星形胶质细胞依赖性清除途径概念，通过该途径，脑脊液（CSF）进入动脉周围间隙，与间质液交换，并促进溶质（包括淀粉样蛋白-β和其他代谢废物产物）的清除[22,55]。因此，其作用在阿尔茨海默病（AD）和其他神经退行性疾病的病理生理学中得到了广泛研究[56,57]。位于星形胶质细胞终足上的水通道蛋白（AQP）4通道是类淋巴液流动的核心，因此星形胶质细胞极化和神经血管单元完整性对于有效的脑清除至关重要[56,58]。鉴于睡眠是类淋巴清除的主要生理驱动因素[59]，且睡眠障碍在CKD患者中很常见，这一现象可能因此放大脑中的毒素潴留、神经炎症和蛋白质稳态受损[22]。
4. 早期至中度CKD（G1–G3期）
由于大多数研究CKD中CI的研究主要依赖于基于eGFR的分期，研究人员将以下分析围绕GFR类别展开[21]。因此，G1–G3期被讨论为早期至中度CKD，在此期间，肾功能障碍可能已伴随与脑健康相关的系统性血管、代谢和炎症改变。
4.1. 临床景观：患病率与认知特征
即使在CKD最早阶段也可观察到CI，尽管该组在筛查研究中代表性不足[22]。根据Brodski及其同事2018年进行的系统综述，仅有三项研究分析了G1–G2期CKD患者[16]。在早期肾功能障碍背景下，来自英国基于人群的出生队列的证据表明，即使在肾功能相对保留时，认知变化也可能出现。在60–64岁成年人中，较低的基于胱抑素C的eGFR（中位值为96.8 mL/min/1.73 m
2）与较差的言语记忆和较慢的简单及选择反应时间相关，支持脑-肾相互作用可能在临床明显CKD出现之前就已开始的观念[60]。
早期至中度CKD中CI的证据在中度G3期最为一致。Hailpern等人（2007）使用国家健康与营养调查（NHANES）III数据，显示eGFR为30–59 mL/min/1.73 m
2的中度CKD成年人（20–59岁）在视觉注意力和学习方面表现显著较差[61]。Tsai等人（2010）进一步支持了这一关联，他们检查了基于人群的中年女性队列，发现中度CKD（对应G3期）与认知表现降低相关，尽管没有晚期肾衰竭[62]。与eGFR > 60 mL/min/1.73 m
2（对应G2期或更好）的匹配对照组相比，中度CKD女性在延迟回忆和数字广度倒背方面表现较差，表明记忆、注意力和执行领域存在缺陷。
学习/注意力集中和视觉注意力降低，以及工作记忆和执行表现（特别是数字广度倒背）较差，这种模式提示额叶-皮质下认知特征，与脑SVD和血管性CI中常见的处理速度减慢和执行功能障碍一致[63,64]。
此外，在儿童和青少年中，轻度至中度CKD与可测量的神经认知脆弱性相关。尽管儿童慢性肾脏病队列中的平均认知表现保持在正常范围内，但相当比例的参与者在智商（IQ）、学业成就、注意力或执行功能方面存在缺陷，特别是在存在较低碘海醇-based GFR或较高蛋白尿时[65]。有趣的是，并非所有研究都显示认知表现随eGFR下降呈线性恶化。在2011–2014年NHANES对≥60岁成人的分析中，CKD G1–G2期（由eGFR保留但合并白蛋白尿定义）与即时记忆和数字符号替换测验表现受损相关，而CKD G3–G5期在多变量调整后与CI无显著关联[66]。
4.2. 病理生理机制
在早期CKD中，CI可能主要由血管和内皮机制驱动，而非晚期尿毒症毒性[30]。尽管在早期CKD中可能已出现某些尿毒症潴留溶质的可测量变化，但临床上有意义的尿毒症毒素积累通常随CKD进展（特别是G3b–G5期）更为明显[67]。
白蛋白尿，即使在eGFR相对保留的情况下，也可能反映系统性内皮和微血管功能障碍。因此，它可能代表连接CKD和CI的最早肾脏相关标志物之一。在一项为期11年的芬兰基于人群的随访研究中，微量白蛋白尿和大量白蛋白尿与较差的单词列表学习、较慢的反应时间以及单词列表学习的更大下降相关，且在多变量调整后仍然显著。值得注意的是，即使低于微量白蛋白尿常规阈值的UACR值也与较差的言语流畅性相关[68]。从预防肾脏和血管终末期疾病（PREVEND）研究（一项基于社区的前瞻性队列，年龄35–82岁）中得出了类似结论，其中白蛋白尿（而非eGFR）与较差的认知表现相关。值得注意的是，这种关联主要在年龄最小的三分位数中明显，表明在年龄和合并症相关机制成为主导因素之前，白蛋白尿可能是早期微血管脑脆弱性的一个特别敏感的标志物。此外，认知评估前白蛋白尿增加与较低的Ruff图形流畅性测验得分相关，进一步支持白蛋白尿可能反映与认知衰退相关的动态系统性内皮表型的观念[69]。
这些发现表明，低度白蛋白尿可能在晚期CKD相关尿毒症毒性成为主导因素之前捕捉到早期微血管脑脆弱性。尽管尿毒症毒性预计会随CKD进展变得更加突出，但一些证据表明，某些毒素在早期至中度疾病中可能已经相关[32,67]。Yeh等人（2016）显示，血清硫酸吲哚酚水平在G3–G5期CKD中逐渐增加，并与较差的执行功能独立相关，但这种关联仅在CKD G3期统计学显著，而在G4–G5期则不显著[70]。这一发现表明，在早期CKD中，硫酸吲哚酚可能主要通过血管毒性、内皮氧化应激或直接神经毒性效应促进CI，而在更晚期CKD中，其影响可能被其他共存机制所掩盖[70]。
另一个在早期CKD中可能相关的机制是神经血管耦合受损，定义为神经元活动与局部脑血流量（CBF）反应之间的动态关系。重要的是，即使在早期CKD阶段（包括G1–G3a期），神经血管耦合也已显示受损，并在未经KRT的更晚期CKD（对应G3b–G5期）中进一步恶化。这种反应受损越严重，CI越严重，提示脑血管反应性改变可能代表肾-脑轴破坏的早期功能标志，先于或伴随明显的结构性脑损伤[71]。最后，在这一机制框架中，类淋巴功能障碍可能代表影响CKD患者认知的另一个机制。由于类淋巴清除依赖于完整的血管周围通路、血管搏动性、BBB完整性和星形胶质细胞水转运[72]，早期内皮损伤、白蛋白尿相关微血管功能障碍和神经血管耦合受损可能在明显的尿毒症神经毒性成为主导因素之前就已经损害了脑废物清除。这一机制似乎特别合理，因为CSF搏动性和类淋巴清除与昼夜节律密切相关[72]，且CKD患者经常经历睡眠障碍，这可能进一步损害其类淋巴功能[22,73,74]。
与这一概念一致，Xu等人（2023）检查了77名接受保守治疗、无需KRT的CKD患者和50名年龄匹配的健康对照，使用磁共振成像（MRI）可见的扩大的血管周围间隙和脑室面积比作为类淋巴功能障碍的间接标志物[75]。患有CI的CKD患者有更大的扩大的血管周围间隙负担，特别是在额叶皮质和基底节区，以及更大的侧脑室和第四脑室面积比，这些异常与简易精神状态检查（MMSE）和蒙特利尔认知评估（MoCA）评分呈负相关。尽管该研究未报告详细的CKD分期分布，但认知亚组之间的肾功能不同。有CI的患者平均eGFR低于认知正常的CKD患者（57.5 ± 31.8 vs. 65.4 ± 38.0 mL/min/1.73 m
2），且在CI组内，被分类为痴呆的患者eGFR显著低于轻度CI患者（44.4 ± 23.7 vs. 69.3 ± 34.0 mL/min/1.73 m
2）。这种模式表明，随着肾功能从相对保留或轻度下降向中度CKD发展，类淋巴异常可能变得更具临床相关性[75]。然而，由于该研究未提供正式的分期分布，这些发现应被解释为支持eGFR相关的梯度，而非分期特异性阈值效应。
5. 晚期CKD（G4–G5期不需KRT）
5.1. 临床景观：认知负担升级
在无需KRT的晚期CKD（对应G4–G5期）中，CI似乎变得更频繁、临床更明显，且日益多领域受累。在Etgen等人（2012）的系统综述和荟萃分析中，CKD与CI风险显著升高相关，在横断面研究（OR：1.65；95%置信区间：1.32–2.05）和纵向研究（OR：1.39；95%置信区间：1.15–1.68）中均得到支持，表明CKD是CI的独立危险因素[15]。重要的是，敏感性分析表明，在中重度CKD中风险更显著，特别是当eGFR降至45 mL/min/1.73 m
2以下时，相比G3a期更为明显[15]。Brodski等人（2019）进一步支持了这一分期依赖性模式，他们系统综述了非老年（<65岁）CKD队列，发现认知功能从G1期到G5期逐渐恶化，早期主要影响处理速度、注意力和短期记忆，而G5期疾病则涉及更广泛的损害，包括执行功能、即时和延迟记忆、视空间功能和整体认知[16]。在Egbi等人（2015）的横断面研究中，涉及190名CKD患者和100名健康对照，报告了CI患病率在CKD各期之间明显增加，从G3期的24.0%到G4期的41.6%和G5期的46.2%，说明了随着肾功能进展，认知负担的临床升级[76]。此外，Levassort及其同事（2024）报告了一项大型纵向队列研究的结果，涉及超过3000名G3–G4期CKD且基线认知功能完整的患者，显示在5年随访期间，定向力、语言和实践能力显著下降[77]。
补充这些发现，Berger等人（2016）进行的荟萃分析，仅纳入无需KRT的CKD患者，显示eGFR <60 mL/min/1.73 m
2的患者在多个认知领域表现均差于对照组[78]。分层分析表明，语言缺陷在较低的eGFR阈值下变得更加明显，而执行功能障碍在eGFR降至30 mL/min/1.73 m
2以下时最为显著，对应晚期透析前G4–G5期CKD。总之，这些发现表明，从中度到晚期CKD的进展与更广泛的认知脆弱性相关，尽管损害模式因认知领域而异[78]。
最后，Liu等人（2020）报告，CI随尚未需KRT的晚期CKD进展而变得更加明显，G4期CKD患者的MoCA、MMSE和数字符号测验评分显著低于健康对照[79]。这些认知缺陷，特别是处理速度降低，与白质微结构异常相关，包括胼胝体和主要联络纤维的分数各向异性降低和平均扩散率增加[79]。
尽管未检查CKD G5期，但研究结果支持一种进行性的肾-脑关系，其中肾功能恶化伴随白质损伤和CI的增加[79]。结合将肾功能降低与WMHs、白质完整性受损和执行功能障碍联系起来的研究证据，这些发现与CKD相关CI的主要血管性和额叶-皮质下模型一致。尽管如此，伴随的皮质萎缩和海马体积减少的关联表明，更晚期或更长时间的肾功能障碍可能也涉及SVD以外的更广泛脑脆弱性[80]。因此，现有证据支持从选择性血管-皮质下缺陷扩展到多领域损害。
5.2. 病理生理机制
晚期CKD（无需KRT）中CI的临床升级表明，肾功能下降不仅伴随更大的认知负担，而且伴随多种肾脏相关病理生理损伤的日益汇聚。这一解释与肾-脑轴框架一致，其中血管损伤、内皮功能障碍、炎症、氧化应激、BBB破坏、尿毒症毒素积累和脑结构变化可能共同促进CKD相关的认知衰退。虽然微血管损伤和脑血管调节受损在CKD早期阶段可能特别相关，但更晚期的肾功能障碍可能放大神经毒性和炎症途径，包括尿毒症溶质（如硫酸吲哚酚）的积累[21]。这些毒素可能促进内皮活化、氧化应激、BBB破坏、炎症信号，以及潜在的直接神经元或胶质细胞损伤，从而将进行性肾清除功能衰竭与脑血管和神经细胞损伤联系起来[29,81]。实验证据支持尿毒症毒素介导的海马损伤对CKD相关CI的潜在贡献。例如，Watanabe等人（2021）显示，几种尿毒症毒素，包括硫酸吲哚酚、吲哚、3-吲哚乙酸酯和甲基乙二醛，降低了小鼠海马神经元细胞系（HT-22）的活力和谷胱甘肽水平，而腺嘌呤诱导的CKD大鼠表现出海马氧化应激和固缩[82]。此外，在离体电生理模型中，使用大鼠海马CA1切片，Natale等人（2021）显示，胍和透析患者血清增强了谷氨酸能传递，包括NMDA-和α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸（AMPA）介导的电流，提示潜在的兴奋毒性机制[83]。
这种过度的谷氨酸能活动可能增加细胞内钙内流并促进神经元功能障碍或死亡[64,84]，从而为尿毒症毒素积累、海马神经退行性变和中重度CKD中更广泛的CI特征之间提供了一种合理的联系。此外，在CKD G4–G5期，类淋巴功能障碍可能被纳入一个更广泛的机制框架，其中血管内皮损伤、神经血管耦合受损、慢性炎症、氧化应激、贫血和尿毒症毒素积累共同促进CI[22]。这一概念得到Ko等人（2024）的支持，他们检查了56名CKD患者和38名健康对照，CKD队列主要由G5期患者组成（n = 39；69.6%）[85]。使用沿血管周围空间的扩散张量成像（DTI-ALPS），他们显示CKD患者的DTI-ALPS指数低于对照组，且在有CI的患者中观察到最大降低。因此，类淋巴功能障碍可能放大CKD相关CI，将晚期尿毒症、炎症和血管机制与多领域认知衰退联系起来。
同时，贫血在晚期CKD中变得越来越相关，因为其患病率随疾病进展而增加[86,87]，并且可能通过减少脑氧输送和损害脑代谢储备来促进CI[88]。在2011–2014年NHANES近2300名成人的横断面分析中，Blasco-Colmenares等人（2024）发现，在无需KRT的CKD G3–G5参与者中，贫血与语义言语流畅性、处理速度、持续注意力和工作记忆的损害相关，提示它可能主要影响认知的执行-注意方面[89]。另一方面，Kurella Tamura等人（2016）在慢性肾功能不全队列（CRIC）研究参与者中未发现贫血与认知功能变化之间的独立关联[90]。因此，晚期CKD的CI很可能源于血管损伤、尿毒症毒性、贫血相关因素、炎症、氧化应激和BBB完整性受损的累积交互作用。值得注意的是，当代贫血疗法可能通过不同机制影响这些途径[88,91]。促红细胞生成刺激剂通过直接激活促红细胞生成素受体发挥作用，并可能额外提供神经营养益处[88]。Barbieri等人（2024）最近的一项系统综述提示，重组人促红细胞生成素可能改善CKD相关CI[92]。尽管如此，旨在实现更高血红蛋白浓度的治疗策略与CKD患者高血压和卒中风险增加相关[93]。低氧诱导因子（HIF）脯氨酰羟化酶抑制剂代表了一种替代方法，通过稳定HIF并促进对低氧的更广泛适应性反应，包括刺激内源性促红细胞生成素生成、增强铁可用性和代谢适应[88,94]。尽管这些机制可能具有神经保护和脑血管益处，但支持证据仍主要是临床前[94,95]。铁补充也可能通过纠正铁缺乏和支持铁依赖性神经元代谢来促进认知健康，但CKD特异性临床证据仍然稀少[88]。
6. 透析依赖性CKD
6.1. 临床景观：透析中的认知不稳定性
在透析依赖性CKD中，CI变得高度普遍且临床不稳定，反映了肾衰竭本身、合并症负担和透析相关生理应激的综合效应。在CKD人群中，CI负担似乎在HD患者中最高，患病率估计超过50%[96,97]。根据Zhang等人（2024）涉及超过25,000名CKD患者的荟萃分析，HD和PD患者中CI分别占53%和39%，而无需KRT的CKD患者和KTx受者中分别为32%和26%[18]。作者强调年龄、合并糖尿病和高血压是增加CI风险的主要因素[18]。有趣的是，根据O'Lone及其同事（2016）的荟萃分析，分析了涉及超过3500名参与者的42项研究，HD治疗的患者在注意力和记忆领域表现优于无需KRT的CKD患者[98]。这可能表明，与严重尿毒症相关的一些认知缺陷可能在透析开始后部分可逆[98]。
相比之下，Kurella Tamura等人（2017）以纵向方式评估了CRIC研究中212名
