《International Journal of Molecular Sciences》：Correction: Kaniowski et al. EGFR-Targeted Cellular Delivery of Therapeutic Nucleic Acids Mediated by Boron Clusters. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 14793
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慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种进行性肺部疾病，全球患病人数众多。尽管其发病机制尚未完全阐明，但长期暴露于卷烟烟雾、环境或职业污染物及生物质燃烧气体所诱发的氧化应激与肺部炎症被认为是COPD发生发展的关键驱动因素。因此，旨在减轻氧化应激及炎症的疗法在COPD
慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种进行性肺部疾病，全球患病人数众多。尽管其发病机制尚未完全阐明，但长期暴露于卷烟烟雾、环境或职业污染物及生物质燃烧气体所诱发的氧化应激与肺部炎症被认为是COPD发生发展的关键驱动因素。因此，旨在减轻氧化应激及炎症的疗法在COPD治疗中具有重要价值。然而，现有药物治疗仅能缓解症状并减少急性加重，无法针对COPD的根本病因发挥作用。槲皮素是一种广泛存在于浆果、苹果及洋葱中的植物多酚，具有显著的抗氧化与抗炎特性。其可通过清除活性氧（ROS）及促进抗氧化酶表达抑制氧化应激，并通过抑制参与促炎细胞因子表达的多种激酶减轻炎症反应，还可作为表观遗传修饰因子调控基因表达。此外，槲皮素可通过抑制病毒进入与复制发挥抗病毒作用。在COPD临床前模型中，槲皮素可降低氧化应激水平、肺部炎症、杯状细胞化生及基质金属蛋白酶MMP-9与MMP-12的表达，并可预防鼻病毒感染诱导的肺气肿进展。同时，槲皮素可通过改善细胞极化、减少杯状细胞增生及增加纤毛细胞数量，促进气道上皮的正常再生。本综述系统梳理了槲皮素的生物学特性及其在COPD治疗中的潜在应用价值，并总结了其相较于现有COPD治疗药物的可能优势。
1. 引言
槲皮素是一种天然存在的黄酮醇类化合物，属于黄酮类物质的亚类，广泛分布于苹果、红洋葱、浆果及生菜等果蔬谷物中。其因显著的抗氧化与抗炎特性受到学界广泛关注：抗氧化作用源于清除活性氧（ROS）、调节谷胱甘肽水平以维持细胞氧化还原平衡，以及上调抗氧化酶表达；抗炎效应则主要通过抑制蛋白激酶与脂质激酶活性，阻断多种转录因子的激活，进而减少促炎细胞因子生成。此外，研究证实槲皮素对细菌、真菌及病毒具有广谱抗微生物活性。近年研究进一步发现，槲皮素可抑制甲基转移酶活性，发挥表观遗传调控作用。基于上述多靶点调控机制，槲皮素在氧化应激、慢性炎症、感染及表观遗传异常相关疾病中均显示出保护作用。
COPD是一种以持续性气流受限、慢性气道炎症及肺组织结构重塑为特征的进行性呼吸系统疾病，居全球死因第三位。其核心致病因素为长期暴露于卷烟烟雾、环境污染物及其他吸入性刺激物，这些因素诱发气道与肺实质持续氧化应激及炎症反应。COPD病理进程的标志性特征为氧化应激失衡——ROS过量生成且抗氧化系统功能受损，进而激活中性粒细胞、巨噬细胞等炎性细胞，释放细胞因子、趋化因子及蛋白水解酶，最终导致气道重塑、黏液高分泌及肺泡结构破坏。值得注意的是，COPD炎症通常对糖皮质激素耐药，但约10%–40%的患者存在嗜酸性粒细胞浸润或2型（T2）高炎症表型，此类患者对治疗的反应具有独特性。
急性加重是导致COPD患者发病与死亡的主要原因，临床表现为呼吸困难加剧、咳嗽加重及痰量增多，患者年均发作1–4次。约20%–30%的急性加重与细菌感染相关（以不可分型流感嗜血杆菌最为常见），20%–50%由病毒感染引发（鼻病毒为主要病原体），另有25%为混合感染，部分患者还存在细菌生物膜定植。鉴于氧化应激、慢性炎症及呼吸道感染在COPD发病中的核心地位，槲皮素等多靶点天然黄酮类化合物成为极具潜力的治疗候选物，其可通过调控肺部炎症与氧化损伤相关通路发挥干预作用。
2. 研究方法
本综述采用叙述性综述方法，系统梳理槲皮素在COPD治疗中的潜在价值，并与现有治疗方案进行比较。文献检索通过PubMed与Google Scholar数据库完成，检索时间截至2026年6月，检索关键词包括“槲皮素在上皮细胞/支气管上皮细胞中的抗炎效应”“槲皮素在上皮细胞/支气管上皮细胞中的抗氧化效应”“槲皮素在COPD中的作用”“COPD病毒加重”“槲皮素抗病毒效应”“COPD治疗”。纳入标准为涉及槲皮素在COPD发病机制、氧化应激、炎症、上皮功能障碍及呼吸道病毒感染中作用的原创研究、综述、临床前研究及临床研究；排除非英文文献、与呼吸系统疾病及上皮细胞无关的研究，以及未明确槲皮素介导机制的研究。最终纳入文献经批判性评估后，按COPD病理生理学及现有治疗、槲皮素抗氧化与抗炎特性、抗病毒活性、生物利用度与制剂挑战、治疗潜力证据五个主题进行归纳分析。
3. 槲皮素化学与基本性质
3.1 槲皮素化学结构
槲皮素是一类广泛存在于果蔬中的多酚类黄酮，化学结构呈C6-C3-C6骨架，由两个酚环（A环与B环）与一个杂环吡喃酮/邻苯二酚环（C环）连接形成平面共轭体系。C环2、3位双键及3、5位羟基与4位羰基共同维持其结构稳定性与抗氧化活性；分子中5个羟基（尤其B环3′、4′位的邻苯二酚结构）赋予其自由基清除能力、金属离子螯合能力及氧化还原活性，这些基团通过氢键结合与电子转移反应介导抗炎效应。植物中槲皮素主要以苷元、糖苷及甲基化衍生物形式合成，天然存在的主要形式为3-O-葡萄糖苷（异槲皮素）、芦丁（3位鼠李糖与6位葡萄糖连接的二糖苷）及金丝桃苷（槲皮素-3-O-半乳糖苷），部分药用植物还可合成4′-O-甲基槲皮素（塔姆里辛）。
3.2 槲皮素生物利用度与药代动力学
生物利用度指摄入化合物经吸收后到达作用部位的分数，动物实验数据无法直接外推至人类，故本部分聚焦人体研究数据。槲皮素苷元的口服生物利用度较低，健康受试者单次口服4 g后约为2%，主要归因于其疏水性、化学稳定性及吸收特征——苷元可通过简单扩散及pH依赖性有机阴离子转运蛋白B（OATP-B）被小肠肠上皮细胞吸收。相比之下，芦丁、异槲皮素等糖苷衍生物因水溶性更佳，肠道吸收效率高于苷元：其可通过钠依赖性葡萄糖转运蛋白（SGLT1）进入肠上皮细胞，但大部分口服糖苷会在小肠经乳糖酶根皮苷水解酶、胞质β-葡萄糖苷酶或结肠微生物β-葡萄糖苷酶、α-鼠李糖苷酶水解为苷元后被吸收。糖苷类槲皮素吸收更快，健康受试者口服后30分钟内即可达血浆峰浓度，但不同糖苷对应的血药水平仅为2–5 μmol/L。
为提升生物利用度，研究人员开发了多种制剂策略：添加9个葡萄糖残基的寡糖可使异槲皮素的生物利用度提升2倍；与等量维生素C联用可增加吸收并降低低密度脂蛋白水平；500或1000 mg/d槲皮素苷元联合维生素C与烟酸连续给药12周，可使血浆槲皮素水平升至400–600 μmol/L的高微摩尔范围。植物基质或脂质纳米粒、 phytosome（植酸盐）乳化制剂亦可显著提升吸收效率：洋葱皮提取物粉末、苹果皮提取物的吸收效率分别是槲皮素二水合物的1.4倍与5倍；半乳甘露聚糖、卵磷脂与葵花籽油乳化的槲皮素或γ-环糊精包裹制剂的生物利用度可达槲皮素二水合物的21.7–29.2倍；卵磷脂基槲皮素二水合物phytosome的血浆水平更是后者的100–150倍，但纳米粒与phytosome长期给药的安全性仍需临床验证。
吸收后的槲皮素在小肠与肝脏经II相代谢，通过磺基转移酶、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGTs）及儿茶酚-O-甲基转移酶（COMTs）催化生成硫酸化、甲基化或葡萄糖醛酸结合物。代谢产物经血液循环分布，不足半数经胆汁分泌随粪便排出，人体血液中主要循环形式为槲皮素-3-葡萄糖醛酸、槲皮素-3′-硫酸盐及异鼠李素等甲基化衍生物。药代动力学特征受给药途径、剂型（苷元/衍生物/植物基质/制剂）、剂量及胃肠道健康状态影响显著：500 mg/d苷元的达峰时间（Tmax）为3–4.83 h，半衰期（t1/2）为3.5–8.3 h，峰浓度（Cmax）为10.9–1051 ng/mL，变异性主要源于辅料差异（如含维生素C、脂质的咀嚼制剂可通过颊黏膜与胃肠道双重吸收提升Cmax）；OATP-B基因多态性亦会影响吸收效率；糖苷类的t1/2短于苷元而Cmax更高，与其亲水性促进小肠吸收有关；植物基质中的槲皮素Tmax稳定但t1/2与Cmax呈剂量依赖性。总体而言，糖苷类或植物基质形式的槲皮素药代动力学特征优于苷元。
3.3 槲皮素的抗氧化作用
槲皮素的生物活性核心源于其抗氧化特性，邻苯二酚基团、羟基取代及共轭双键系统共同介导其自由基清除、电子供体及金属螯合功能。体外实验证实，槲皮素可有效清除1,1-二苯基-2-三硝基苯肼（DPPH）自由基、羟自由基、一氧化氮、过氧化氢自由基及超氧阴离子；其与DNA形成的复合物较游离槲皮素具有更强的DPPH与硫代巴比妥酸反应物（TBARS）清除能力，并可保护DNA免受自由基损伤，抑制率达80%。此外，槲皮素可保护神经元细胞免受过氧化氢诱导的ROS损伤，抑制凋亡发生。
除直接中和ROS与活性氮（RNS）外，槲皮素还可通过激活Nrf2信号轴调控细胞内抗氧化防御系统：促进抗氧化反应元件（ARE）依赖基因如血红素氧合酶（HO）-1、NAD(P)H醌氧化还原酶1（NQO1）、谷氨酸半胱氨酸连接酶（GCL）、超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶及谷胱甘肽过氧化物酶（GPX）的转录，增强细胞内在抗氧化能力。在肝细胞中，槲皮素还可通过转录激活FOX3A诱导过氧化氢酶、过氧化物还原酶及谷胱甘肽过氧化物酶表达，并可与HO-1、过氧化氢酶及谷胱甘肽过氧化物酶直接相互作用，增强其自由基清除效能。这种多层次的抗氧化机制使其在氧化应激相关的组织损伤中发挥关键作用。
3.4 槲皮素的抗炎作用
炎症是机体清除刺激物与病原体的固有免疫应答，但持续过度炎症会导致组织降解与慢性疾病。槲皮素的抗炎效应不仅源于氧化应激抑制，更通过多靶点阻断促炎信号通路实现：其可通过竞争性结合蛋白激酶与脂质激酶的腺苷三磷酸（ATP）结合位点，抑制酶活性的发挥。研究显示，槲皮素可抑制脂多糖（LPS）诱导的Src与Syk介导的PI3激酶激活，进而减少巨噬细胞炎症反应；通过阻断MAP激酶与P300信号通路，下调LPS诱导的环氧合酶-2（COX-2）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）及细胞因子表达；抑制 Toll样受体4（TLR4）活化，阻断下游核因子-κB（NF-κB）激活及炎性介质与细胞因子释放；还可抑制Caspase-1表达及NLRP3、AIM2炎症小体激活，减少成熟IL-1β分泌，并下调糖尿病大鼠肝脏Iκκ-α/β与iNOS表达。此外，槲皮素可抑制巨噬细胞向促炎M1型极化，促进抗炎表型转换。这些证据支持槲皮素作为多靶点生物活性分子，可同时调控氧化应激与炎症反应，但其体内疗效仍受制剂、代谢及生物利用度的显著影响。
3.5 槲皮素的抗病毒活性
槲皮素对DNA病毒、RNA病毒及无包膜RNA病毒均具有抑制作用，本部分聚焦其对呼吸道病毒的效应。研究表明，槲皮素及其衍生物可通过抑制病毒进入与复制、调控宿主炎症反应，对抗流感病毒、人偏肺病毒、冠状病毒、鼻病毒及呼吸道合胞病毒（RSV）等多种呼吸道病原体。异槲皮素的抗流感病毒活性强于槲皮素，分子对接显示槲皮素与流感病毒神经氨酸酶及基质蛋白2（M2）的结合亲和力与奥司他韦、扎那米韦相当甚至更高，还可通过抑制病毒聚合酶减少病毒复制；小鼠模型证实，槲皮素或其衍生物可降低流感死亡率，减少肺部IFN-γ、iNOS及RANTES水平，延缓肺部病变进展。
在冠状病毒感染中，槲皮素可抑制SARS-CoV进入细胞，分子对接提示其能高亲和力结合SARS-CoV-2刺突（S）蛋白、3C样蛋白酶（3CLpro）、主蛋白酶（Mpro）及RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp），并可与宿主血管紧张素转换酶2（ACE2）及跨膜蛋白酶丝氨酸2（TMPRSS2）相互作用，阻断病毒蛋白酶活性；体外实验证实其可抑制SARS-CoV-2复制并减少合胞体形成；初步临床试验显示，槲皮素可加速轻中度COVID-19患者康复，降低血清乳酸脱氢酶水平并促进病毒清除，提示其作为早期辅助治疗药物的潜力。
针对RSV感染，槲皮素可通过下调IFN-γ、IL-1β、IL-6、TNF-α减轻小鼠肺部炎症；体外实验显示其可激活免疫应答基因1，增加衣康酸生成并抑制琥珀酸脱氢酶活性，促进肺泡巨噬细胞从M1型向M2型极化；代谢组学研究提示其可能通过调控嘌呤代谢通路限制RSV诱导的炎症。在鼻病毒感染中，槲皮素可抑制PI-3激酶介导的病毒内吞/进入过程，阻断病毒诱导的eIF4GI切割并增加eIF2α磷酸化，从而抑制病毒蛋白合成。对于人偏肺病毒，槲皮素通过负调控NF-κB与IRF-3通路减轻氧化应激与肺部炎症，近期研究开发的槲皮素纳米制剂在体内外均显示出降低病毒滴度与炎症标志物的效果。综上，槲皮素通过多环节干预呼吸道病毒感染进程，兼具直接抗病毒与免疫调节作用。
4. 槲皮素在COPD中的应用
4.1 COPD病理生理学与现有治疗
COPD的确切发病机制尚未完全阐明，目前认为卷烟烟雾及环境危害物诱导的持续氧化应激与肺部炎症是核心驱动因素。反复气道上皮损伤与修复异常导致上皮功能障碍，过量释放促炎因子招募单核细胞、中性粒细胞、淋巴细胞及树突状细胞浸润气道与肺实质；上皮及浸润细胞释放基质金属蛋白酶（MMP）与弹性蛋白酶，降解肺泡隔弹性蛋白，而弹性蛋白片段进一步招募炎性细胞，形成恶性循环。COPD患者氧化应激水平显著升高，源于外源性氧化剂暴露与内源性ROS生成增加，同时肺组织抗氧化酶表达下调，氧化应激又可加剧炎症、黏液分泌、糖皮质激素耐药及细胞早衰。急性加重多由呼吸道感染触发，进一步放大炎症与氧化应激，加速疾病进展。现有治疗以症状管理为核心，无法针对氧化应激与炎症根源发挥作用，因此兼具抗氧化、抗炎及抗微生物效应的槲皮素具有独特治疗优势。
4.2 槲皮素对COPD的干预效应
临床前研究已证实槲皮素的多重保护效应：在弹性蛋白酶/LPS诱导的COPD小鼠模型中，口服槲皮素可降低氧化应激水平，抑制促炎细胞因子生成，并下调MMP-9与MMP-12表达，二者是细胞外基质降解与肺气肿发生的关键介质；卷烟烟雾暴露模型中，含槲皮素饮食可减少肺部炎症，降低CXCL-1、TNF-α表达及中性粒细胞、巨噬细胞浸润；10 mg/kg剂量灌胃给药可减轻白细胞浸润与氧化应激，保护肺泡结构与肺功能，并降低巨噬细胞NO生成；60天烟雾暴露模型显示，槲皮素可减少炎性细胞浸润、氧化损伤及细胞因子水平，改善呼吸力学参数；最新研究采用气管内给予脂质基槲皮素制剂，证实其可减轻烟雾诱导的炎症、氧化应激与气道纤维化，改善肺功能，并通过抑制NLRP3/IL-1β炎症小体与TGF-β1纤维化通路减少细胞凋亡；另有研究提示其可通过调控Wnt5a/β-连环蛋白信号通路调节自噬，减轻气道重塑，改善线粒体功能并调控平滑肌细胞表型转化。
针对病毒感染诱发的急性加重，鼻病毒感染可加速COPD模型小鼠的疾病进展，表现为炎性细胞浸润增加、促炎因子升高、气道重塑、杯状细胞化生及肺气肿加重；而含槲皮素饮食可显著减轻上述病理改变，改善肺顺应性与弹性。体外研究进一步揭示其对气道上皮的修复作用：COPD气道上皮培养模型中，槲皮素可通过激活叉头转录因子FOXO3A增加抗氧化酶表达，降低IL-8水平；1 μmol/L短期处理可促进上皮再生，减少杯状细胞数量，增加纤毛细胞比例，并降低IL-8与IL-6分泌，该效应伴随HOXB2、ELF3、ELF5等发育基因表达上调——这些基因在COPD中因炎症微环境的表观遗传修饰而下调，而槲皮素可通过抑制DNA甲基转移酶、组蛋白去乙酰化酶及甲基转移酶活性逆转这一改变；此外，0.1–1 μmol/L槲皮素可抑制NOTCH3表达与激活，预防鼻病毒感染诱导的杯状细胞化生。上述结果提示，槲皮素不仅可促进气道上皮修复，还可增强固有免疫功能，阻止气道重塑与疾病进展。
4.3 槲皮素治疗COPD的临床试验
流行病学研究显示，高摄入苹果、柑橘等富含槲皮素的食物与芬兰人群哮喘发病率降低相关，苹果黄酮摄入量与COPD患者FEV1正相关，与咳嗽症状负相关。一项剂量递增试验证实，COPD患者口服槲皮素苷元联合维生素C与烟酸（500、1000、2000 mg/d，持续1周）耐受性良好，2000 mg/d剂量未见明显不良反应。近期完成的II期临床试验中，患者接受2000 mg/d槲皮素或安慰剂治疗6个月，检测显示治疗组支气管肺泡灌洗液（BALF）中氧化应激标志物8-异前列腺素及炎症标志物IL-8、IL-1β、CXCL-10水平显著降低，血清表面活性蛋白D（SP-D，反映肺损伤程度）水平下降；吸烟患者体内抗炎分子CC16水平升高，肺功能改善，9例患者中有7例报告呼吸症状缓解，但血清C反应蛋白与8-异前列腺素水平无显著变化，提示槲皮素的效应主要局限于肺部而非全身，可能需要更长疗程才能观察到系统性改变。目前仍需更大规模临床试验验证其疗效与临床获益。
5. 与现有治疗的比较
现有COPD药物治疗以症状控制、减少急性加重及延缓疾病进展为目标：长效β2受体激动剂（LABA）或长效毒蕈碱拮抗剂（LAMA）是多数患者的核心用药，重度症状患者常采用LABA/LAMA联合方案；合并嗜酸性粒细胞炎症或哮喘病史者可加用吸入性糖皮质激素；罗氟司特作为选择性磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂用于重度患者以减少炎症与急性加重，但腹泻、急性胰腺炎及体重减轻等不良反应限制了其应用；新型吸入型PDE3/PDE4双重抑制剂恩赛芬汀局部给药副作用更少，可改善症状与肺功能，减少嗜酸性粒细胞<300/μL患者的急性加重；靶向IL-4受体α亚基的单克隆抗体度普利尤单抗适用于血嗜酸性粒细胞>300/μL且急性加重高风险的2型炎症表型患者，可降低急性加重率并改善肺功能。然而，上述药物普遍存在价格昂贵、副作用显著且无法针对病因治疗等局限。
相比之下，槲皮素通过多靶点整合机制发挥作用：竞争性结合激酶ATP位点抑制炎症信号通路；通过激活Nrf2与FOXO3A清除ROS并上调抗氧化酶；促进气道上皮修复相关蛋白表达；抗病毒与抗菌特性可减少感染诱发加重。此外，槲皮素耐受性良好、成本低且副作用轻微，还可同时改善心血管健康、调控血糖，对合并多种共病的COPD患者更具综合获益潜力。
6. 结论与未来方向
槲皮素通过预防病毒感染、减轻炎症及氧化应激的多重机制，有望成为COPD及其并发症的新型治疗策略，不仅可缓解症状，还可能延缓疾病进展。但目前其临床转化仍受限于化学稳定性差、生物利用度低、代谢迅速及吸收变异等问题。鉴于槲皮素兼具抗氧化、抗炎、抗病毒、PDE抑制及抗肿瘤等多效性，其在合并心血管、代谢疾病的COPD患者中应用价值尤为突出。未来研究需聚焦于开发稳定、高水溶性、高生物利用度的安全制剂，开展更大样本量的临床试验（包括轻度COPD患者及合并用药亚组），并探索血液或鼻腔生物标志物以精准监测疗效，最终推动槲皮素在COPD临床治疗中的规范化应用。
