《International Journal of Molecular Sciences》：Autonomic Nervous System Function and Sensory Sensitivity in 12-Month-Old Infants with the FMR1 Premutation
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脆性X前突变（FXpm）是一种相对常见的状况，由脆性X信使核糖核蛋白1（FMR1）基因中55–200个胞嘧啶–鸟嘌呤–鸟嘌呤（CGG）重复序列的扩增引起。先前的研究已发现FXpm儿童存在感觉处理挑战，以及FXpm婴儿自主调节功能下降；尚无研究探讨婴儿期自主神经
脆性X前突变（FXpm）是一种相对常见的状况，由脆性X信使核糖核蛋白1（FMR1）基因中55–200个胞嘧啶–鸟嘌呤–鸟嘌呤（CGG）重复序列的扩增引起。先前的研究已发现FXpm儿童存在感觉处理挑战，以及FXpm婴儿自主调节功能下降；尚无研究探讨婴儿期自主神经系统（ANS）功能或分子变量与感觉反应性之间的关系。本研究检查了父母报告的感觉反应性及其与基线呼吸性窦性心律不齐（RSA）、心跳间隔（IBI）和CGG重复长度在12月龄FXpm婴儿（n=35）和神经典型（NT）对照（n=55）中的关联。结果显示，两组在低反应或高反应感觉行为上无显著差异，且基线RSA或IBI与感觉反应性之间无显著关联。然而，在FXpm组内，较大的CGG重复长度与较低的高反应感觉评分相关。这些发现表明，尽管存在与前突变相关的生物学变异性，但感觉处理差异在12月龄时可能尚未在行为上显现。该研究为早期FXpm发育的新兴文献做出了贡献，并强调了检查可能先于后期出现的行为表型的遗传和生理因素的重要性。
**论文解读：FMR1前突变12月龄婴儿的自主神经系统功能与感觉敏感性**
**研究背景与问题**
脆性X前突变（FXpm）是由FMR1基因中55–200个CGG重复序列扩增引起的常见遗传变异，在男性中患病率约为1:290–855，女性中约为1:148–300。既往研究认为FXpm携带者无症状，但近二十年证据表明，部分个体存在认知、情感及健康相关领域的损害，包括脆性X相关震颤/共济失调综合征、脆性X原发性卵巢功能不全以及脆性X相关神经精神障碍（FXAND）。然而，关于FXpm婴儿和儿童的早期发育表型认知极为有限。感觉处理差异（包括低反应性和高反应性）已被视为跨诊断的神经发育精神病理维度，在自闭症谱系障碍（ASD）、脆性X综合征（FXS）等疾病中均观察到，且可能作为早期神经发育脆弱性的标志。目前仅有两项初步研究探讨了FXpm婴幼儿的感觉处理，但样本量较小且结果不一致。自主神经系统（ANS）通过调节生理唤醒和响应环境刺激，在感觉处理中起关键作用，但尚无研究在FXpm婴儿中检验ANS功能与感觉处理之间的关系。此外，分子因素如CGG重复长度与感觉表型的关联也未明确。因此，本研究旨在通过较大、非临床转诊的12月龄FXpm婴儿样本，描述其感觉处理模式，并检验ANS指标（基线呼吸性窦性心律不齐[RSA]和心跳间隔[IBI]）及CGG重复长度与感觉反应性的关系。
**研究内容与结论**
研究人员对35名FXpm婴儿和55名神经典型（NT）对照进行了横断面研究，所有参与者均来自关于FMR1状况早期发育的纵向研究（R01MH090194；R01HD106652），FXpm参与者通过基础研究专业临床实验室（IBR SCL）、社交媒体及FXS研究合作者招募，NT参与者从社区招募。父母使用感觉经验问卷（SEQ）报告低反应性和高反应性感觉行为，同时通过心电图采集基线RSA和IBI，并对FXpm亚组（n=27）进行CGG重复长度分析。结果显示：FXpm组与NT组在低反应或高反应感觉评分上无显著差异（低反应：t(88)=0.409, p=0.684, d=0.088；高反应：t(88)=0.826, p=0.411, d=0.179），两组在风险/缺陷类别比例上也无显著差异（22.9% vs. 16.4%）。在两组中，基线RSA和IBI与感觉评分均无显著相关（所有p>0.05）。但在FXpm组内，CGG重复长度与高反应感觉评分存在显著负相关（线性效应：β=?0.058, p=0.062；整体模型R2=0.557, p=0.012），即CGG重复越长，高反应性评分越低，而低反应性评分无显著关联。该论文发表在《International Journal of Molecular Sciences》。
**主要关键技术方法**
本研究采用的技术方法包括：（1）通过心电图（ECG）遥测监护仪以1024 Hz采样率采集基线心脏活动数据，使用CardioEdit Plus V6和CardioBatchPlus V7软件处理并计算心跳间隔（IBI）和呼吸性窦性心律不齐（RSA），带通滤波为0.24–1.04 Hz；（2）通过AmplideX? PCR/CE FMR1试剂盒对基因组DNA进行CGG重复引物PCR，以量化CGG重复长度；（3）使用感觉经验问卷（SEQ 2.1版）评估父母报告的感觉反应性，该问卷包含43个条目，涵盖低反应性和高反应性分量表。样本来源于纵向研究队列（R01MH090194；R01HD106652），FXpm婴儿通过IBR SCL产前筛查、社交媒体及FXS研究合作者招募，非临床转诊。
**研究结果**
**2.1 初步分析**：通过独立样本t检验，FXpm组与NT组在月龄上无显著差异（t(88)=0.144, p=0.886），且性别对主要变量（SEQ低反应/高反应评分、基线IBI、基线RSA）无显著影响，因此采用全样本分析。
**2.2 感觉处理在FXpm与NT对照中的比较**：独立t检验表明，两组在SEQ低反应评分（t(88)=0.409, p=0.684, d=0.088）和高反应评分（t(88)=0.826, p=0.411, d=0.179）上均无显著差异，效应量较小。FXpm组处于风险/缺陷类别的比例略高（22.9% vs. 16.4%），但差异不显著（χ2=0.589, p=0.443）。
**2.3 自主神经系统指标与感觉评分的关联**：相关性分析显示，在FXpm组和NT组中，基线RSA与低反应高反应评分均无显著相关（FXpm低反应：r=0.039, p=0.822；高反应：r=0.206, p=0.236；NT低反应：r=0.037, p=0.788；高反应：r=?0.055, p=0.689）。基线IBI与感觉评分同样无显著相关（FXpm低反应：r=0.154, p=0.376；高反应：r=0.241, p=0.163；NT低反应：r=0.003, p=0.981；高反应：r=?0.108, p=0.430）。
**2.4 CGG重复长度与FXpm婴儿感觉评分的关联**：线性回归模型显示，CGG重复长度对低反应评分的线性和二次效应均不显著（R2=0.104, F(2,24)=1.397, p=0.267）。对高反应评分的整体模型显著（R2=0.557, F(2,24)=5.395, p=0.012），线性效应边缘显著（β=?0.058, p=0.062），即每增加一个CGG重复，高反应评分下降0.058分；二次效应不显著（β=0.000, p=0.111）。
**讨论与结论**
讨论部分指出，FXpm与NT婴儿在感觉反应性上缺乏组间差异，可能与12月龄时行为表型尚未显现有关，这与Wheeler等（2020）在较小样本中报告的低反应性升高结果不一致，可能因研究设计（横断面 vs. 纵向）或样本量差异所致。ANS指标（RSA、IBI）与感觉反应性无显著关联，说明静息态自主调节可能不足以解释早期感觉表型，未来需在动态感觉体验中评估ANS功能。CGG重复长度与高反应感觉评分的负相关提示遗传变异可能影响早期感觉发育，但该关系复杂，需纵向研究结合分子标志物（如FMR1 mRNA、FMRP）进一步验证。研究结论部分翻译为：这些发现对FMR1前突变婴儿早期发育的新兴文献做出贡献，表明尽管有初步证据提示遗传变异可能导致早期感觉反应性的变异性，但在12月龄时父母报告的行为差异尚未显现。这些发现强调了持续纵向研究的重要性，以确定早期生物标志物如何与后期出现的神经发育结果相关联。
