综述：低剂量电离辐射与肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征（ME/CFS）：近期证据及未来研究方向综述——旨在阐明代谢、免疫和信号级联反应

《International Journal of Molecular Sciences》：Low-Dose Ionizing Radiation and Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS): A Review of Recent Evidence and Future Research Directions Toward the Elucidation of a Metabolic, Immunologic, and Signaling Cascade

　　

肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征（ME/CFS）是一种特发性多系统疾病，以使人衰弱的疲劳、劳累后不适、认知功能障碍和神经炎症为特征。其病因尚不清楚，但新出现的证据表明免疫失调、代谢障碍、线粒体生物能量学与环境应激（如病毒感染或低剂量电离辐射（LDIR））之间存在复杂的相互作用。为了开发ME/CFS的治疗方法，确定合适的治疗靶点至关重要。在这篇叙述性综述中，研究人员讨论了ME/CFS与LDIR效应重叠的最新发现，并研究了可能由LDIR诱导的旁效应（RIBEs）产生的潜在机制联系。研究人员强调了连接这些领域的潜在候选生物标志物：线粒体呼吸功能障碍、通过SLC25A15（ORNT1）改变的鸟氨酸转运、CD38在免疫和NAD⁺耗竭背景下的可能作用、细胞周期蛋白D1依赖的代谢重编程和基因表达调控，以及α-突触核蛋白作为潜在的神经炎症损伤相关分子模式（DAMP）。虽然这些生物标志物在ME/CFS中的参与尚未得到实验证实，但来自受辐射细胞的体外研究、外泌体分析和患者样本的证据表明，RIBEs理论上可以通过相关机制产生显著的细胞ME/CFS表型，包括那些表现出氧化应激、ATP产生受损和免疫调节的机制。研究人员提出了一个假设性的探索模型，其中LDIR启动或促进适应性代谢转变（包括CD38上调和细胞周期蛋白D1稳定化），结合持续的旁效应信号，可能最终在一些报告的ME/CFS病例中导致慢性疲劳和神经认知症状。最后，研究人员概述了一个研究议程，包括建立标准化诊断标准、患者队列的多组学分析、外泌体分析、功能性线粒体测定，以及针对可能的抗CD38抗体和NAD⁺前体治疗的靶向治疗试验。通过将低剂量辐射生物学的最新发现与ME/CFS病理生理学相结合，本综述旨在促进跨学科研究，以揭示ME/CFS诊断和治疗的机制见解和新型生物标志物。研究人员进一步回顾了从低剂量辐射暴露到多个可能靶点的拟议模型中的步骤。

论文主体部分总结如下：

**1. Introduction to Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS)**
肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征（ME/CFS）是一种特发性多系统疾病，以使人衰弱的疲劳、劳累后不适（PEM）、认知功能障碍和神经炎症为特征。诊断标准多样，包括Fukuda标准、加拿大共识标准（CCC）和美国医学研究所标准（IOM），其中PEM被认为是核心症状。病因尚不明确，但常继发于急性病毒感染（如EB病毒、SARS-CoV-2等）或其他应激源（如心理压力、创伤、暴露于霉菌等）。自身免疫模型和神经炎症模型也被提出，涉及微胶质细胞激活和细胞因子产生。低剂量电离辐射（LDIR）暴露可能作为上游环境触发因素，与ME/CFS的发病机制互补，而非替代现有假说。原子能退伍军人等辐射暴露人群出现的症状（如疲劳、认知问题）与ME/CFS有重叠，而线性无阈值模型（LNT）不足以解释低剂量效应。

**2. Metabolism and Signaling in ME/CFS**
**2.1. Hypometabolism and Current Research Limitations**
大量证据表明ME/CFS存在组织低代谢或代谢紊乱，涉及免疫、代谢、神经病理和炎症的复杂相互作用。研究局限性包括样本量小、终点不一致、诊断标准不统一，导致可重复性有限。

**2.2. The Role of Mitochondria in ME/CFS**
线粒体作为能量代谢和信号转导的关键枢纽，在ME/CFS中表现出功能异常。多项研究报道了ME/CFS患者外周血单核细胞（PBMCs）中ATP生成减少、基础呼吸和最大呼吸能力降低、质子泄漏增加，以及线粒体复合物V活性下降。骨骼肌中也发现线粒体形态异常和氧化磷酸化（OXPHOS）分布改变。运动后线粒体DNA（mtDNA）在外泌体中升高，可促进小胶质细胞释放IL-1β，提示线粒体作为细胞外信号效应器的可能性。

**2.3. Mitochondria in Low-Dose Radiation Research and RIBE**
辐射诱导的旁效应（RIBEs）涉及外泌体释放，其中包含mtDNA和ncRNA，可能参与ME/CFS的信号传递。线粒体呼吸复合物、丙酮酸脱氢酶等是连接LDIR和ME/CFS的潜在靶点。

**2.4. Putative Biomarkers of Interest in ME/CFS and RIBE Research**
线粒体蛋白如ORNT1、CD38、细胞周期蛋白D1和α-突触核蛋白被提出作为候选生物标志物，这些蛋白在代谢、免疫和信号通路中具有多重功能。

**2.5. SLC25A15 Overview and Role in Cellular Metabolism**
SLC25A15编码的线粒体鸟氨酸转运蛋白1（ORNT1）是尿素循环的关键蛋白。其突变导致高鸟氨酸血症-高氨血症-同型瓜氨酸尿症（HHH）综合征，出现疲劳、认知障碍等症状。ME/CFS患者中发现了SLC25A15序列变异，但直接证据尚缺。

**2.6. SLC25A15 in LDIR Exposure**
SLC25A15在LDIR研究中未被广泛探索，但其参与尿素循环和氨基酸代谢，与RIBEs中观察到的线粒体代谢改变相关。未来研究可揭示其在ME/CFS和RIBEs中的重叠作用。

**2.7. CD38 Overview and Possible Connections to ME/CFS**
CD38是一种跨膜蛋白，兼具免疫受体和NAD⁺酶活性。ME/CFS患者B细胞中CD38表达增加，NK细胞中CD38和TRPM2表达升高，伴随细胞毒性下降。CD38活性升高可能导致NAD⁺耗竭，影响线粒体功能和免疫代谢。抗CD38抗体达雷妥尤单抗在部分ME/CFS患者中显示出改善作用。

**2.8. CD38 in RIBE**
CD38在RIBEs中的作用尚未明确，但其调节NAD⁺代谢和钙信号的能力与RIBEs中观察到的线粒体代谢改变和钙通量一致。

**2.9. Cyclin D1 Overview and Possible Role in ME/CFS**
细胞周期蛋白D1（CCND1）不仅调控细胞周期，还参与转录调控、线粒体功能（通过抑制PGC-1α）和免疫细胞功能。其异常表达可能导致线粒体功能障碍和代谢重编程，与ME/CFS中观察到的代谢变化相似，但直接证据不足。

**2.10. Cyclin D1 and Connections to LDIR Effects**
低剂量辐射（如100 mGy）可稳定细胞周期蛋白D1，而高剂量（如5 Gy）则促进其降解。这种双峰调控与RIBEs中的适应性反应和代谢改变相关，提示细胞周期蛋白D1可能是LDIR暴露的潜在生物标志物。

**2.11. Alpha-Synuclein Overview and Possible Connections to ME/CFS**
α-突触核蛋白（α-syn）参与突触囊泡调控和线粒体功能。在氧化应激下，α-syn可形成寡聚体，作为损伤相关分子模式（DAMP）激活神经炎症。ME/CFS患者中虽无直接证据，但线粒体功能障碍和氧化应激可能促进α-syn聚集，参与神经炎症。

**2.12. Alpha-Synuclein and Radiation Exposure**
放射治疗中α-syn上调与疲劳相关，低能量电磁辐射可促进α-syn聚集。LDIR可能通过影响单体-寡聚体调节机制参与疲劳症状。

**3. Recommendations for Future Research**
**3.1. Putative Biomarkers of Interest in ME/CFS and RIBE Research**
应标准化诊断标准（如CCC或IOM标准），并建立包含辐射暴露人群的共享数据库，如英国ME/CFS生物库。

**3.2. Integrating Transcriptomics, Proteomics, Metabolomics, and Epigenomics**
收集全血、骨骼肌活检、脑脊液（CSF）等样本，量化ORNT1活性、CD38表达、细胞周期蛋白D1定位、α-syn寡聚化，并分析乳酸/丙酮酸比、TCA循环中间体、NAD⁺/NADH、尿素循环标志物和氧化应激标志物。

**3.3. Exosome Profiling**
表征外泌体中的mtDNA、miRNA、lncRNA和蛋白货物（如α-syn、炎症细胞因子），并在运动前后比较ME/CFS患者与辐射暴露队列。

**3.4. Functional Mitochondrial and Calcium Assays in Patient-Derived Cells**
使用细胞外通量分析（如Seahorse XF）测量基础呼吸和最大呼吸、ATP生成、质子泄漏；使用JC-1荧光法和钙离子探针（如Fura-2 AM）评估线粒体膜电位和钙信号，并测试NAD⁺前体或PGC-1α激动剂的潜在拯救作用。

**3.5. Mechanistic Studies of RIBEs on Immune–Metabolic Crosstalk**
建立共培养系统，照射细胞后评估旁细胞中NAD⁺水平、线粒体呼吸和炎症反应，并通过CD38抑制剂（如达雷妥尤单抗）或SLC25A15敲低来验证机制。

**3.6. Mechanistic Studies of RIBEs on Cyclin D1 Activity**
检测辐射暴露和未暴露人群PBMCs中细胞周期蛋白D1的表达和定位，与ME/CFS患者PBMCs进行比较。

**3.7. Further Exploration of α-Synuclein as a Neuroinflammatory Biomarker**
测量所有患者队列CSF和血浆中的寡聚化α-syn，并与神经认知评分、疲劳严重程度相关。在体外使用神经元细胞系（如T98G）研究LDIR或旁效应信号是否诱导α-syn聚集。

**3.8. Linking Clinical Phenotypes to Molecular Subtypes**
通过无监督聚类分析多组学数据，识别免疫驱动、线粒体缺陷驱动或神经炎症等分子亚型，并验证其与临床指标（如PEM持续时间、运动不耐受）的相关性。

**3.9. Development and Testing of Targeted Interventions**
在分层亚组中开展抗CD38疗法、NAD⁺前体补充剂和抗氧化剂的临床试验，并监测免疫表型和线粒体功能。

**3.10. Creation of a Centralized ME/CFS-Radiation Exposure Registry**
建立纵向注册数据库，收集辐射剂量、感染史、生活方式和症状数据，以进行剂量-反应关系分析。

**3.11. Additional Research Recommendations**
倡导跨学科合作，包括临床医生、分子生物学家、辐射物理学家、流行病学家和患者倡导组织，并制定标准化操作程序以提高研究可重复性。

**4. A Hypothetical Model for the Induction and Maintenance of ME/CFS upon Low-Dose Radiation Exposure**
**4.1. Exposure to Stressors and Potential Downstream Effects**
初始应激（如感染或LDIR）触发适应性代谢转变，包括CD38上调和NAD⁺耗竭，导致线粒体功能障碍和OXPHOS受损。细胞周期蛋白D1稳定化促进代谢重编程，α-syn寡聚化作为DAMP驱动神经炎症。旁效应信号通过外泌体、细胞因子和活性氧（ROS）传播至远端组织。

**4.2. Signal Cascade**
损伤信号通过循环外泌体、炎症细胞因子和DAMP（如α-syn）在全身传播，导致持续的低代谢和神经炎症状态。当累积效应达到某个阈值时，临床ME/CFS症状显现。

**4.3. Possible Clinical Manifestations**
PEM源于代谢失调和线粒体功能受损；睡眠障碍与神经炎症和代谢紊乱相关；肌肉/关节疼痛与乳酸积累和代谢分流有关；头痛和头晕与神经炎症和代谢异常有关。

**4.4. Model Limitations**
该模型目前缺乏高质量临床数据支持，候选生物标志物（ORNT1、CD38、细胞周期蛋白D1、α-syn）在ME/CFS和RIBEs中的直接证据不足。模型未解释遗传背景和细胞类型差异，也未全面涵盖免疫应答的复杂性。未来需要通过大规模队列研究和多组学分析来验证和完善该模型。

**5. Conclusions**
LDIR作为ME/CFS潜在应激源值得进一步探索，但直接证据尚缺。线粒体呼吸障碍、CD38驱动的NAD⁺耗竭、细胞周期蛋白D1介导的代谢重编程和α-syn诱导的神经炎症是共同通路。未来需优先开展高质量队列研究，结合标准化诊断标准、多组学分析、外泌体分析和功能性线粒体检测，以验证这些联系并开发靶向干预措施（如CD38抑制和NAD⁺补充）。