《International Journal of Molecular Sciences》：Electronic Cigarettes and Female Reproduction: A Systematic Review of Experimental and Clinical Evidence
电子烟（e-cigarettes）作为传统吸烟的一种被认为更安全的替代品，在育龄女性中广泛传播。本系统综述概述了当前关于电子烟暴露对女性生殖功能、胚胎发育和妊娠结局影响的文献，重点关注潜在分子机制。研究人员在PubMed、Web of Science和Google Scholar中进行了系统性文献检索，并按照PRISMA 2020指南进行了综述。共有11项研究符合纳入标准并纳入定性综合，包括6项实验研究和5项临床研究。实验研究表明，电子烟暴露可能损害卵巢功能，导致形态学改变、卵泡发生障碍和类固醇生成异常，主要通过氧化应激、细胞凋亡、线粒体功能障碍以及Hippo信号通路等通路失调。非尼古丁成分，包括丙二醇（PG）、植物甘油（VG）和调味剂，似乎是关键贡献因素。实验模型中还报道了对着床、胚胎发育和胎盘生长的不良影响，尽管需要进一步研究。临床证据仍然有限，提示电子烟使用与自然受孕女性卵巢储备和生育力降低之间存在可能关联。与体外受精结局未发现明确关联。总体而言，电子烟暴露可能对女性生殖功能产生负面影响，但实验数据占主导地位及临床证据有限，无法得出明确结论。
1. 引言
传统吸烟是严重的公共卫生问题，也是癌症、心血管疾病和呼吸系统疾病的既定风险因素。尽管全球吸烟率从2007年的22.7%下降至2021年的17%，但吸烟者总数仍然很高，2019年至少有9.4亿男性和1.93亿女性年龄在15岁及以上。香烟烟雾含有多种有毒物质，包括尼古丁、多环芳烃（PAHs）、烟草特异性亚硝胺、一氧化碳、醛类和重金属，这些物质也对女性生殖系统产生有害影响。
香烟烟雾的性腺毒性效应已被广泛研究。香烟烟雾中的多种成分，包括尼古丁、可替宁、镉和苯并[a]芘，已在卵泡液中检出，从而直接暴露卵母细胞于这些有害物质。与此一致，香烟烟雾及其成分已被证明干扰卵巢功能的关键过程，包括配子发生、类固醇生成和卵泡发生，并与加速卵泡丢失、异常卵泡生长以及卵母细胞形态和成熟受损密切相关。
从临床角度来看，流行病学数据显示，吸烟习惯与约6-12个月的受孕延迟、绝经提前约3-4年相关，并且在自然受孕女性和接受体外受精（IVF）技术的女性中均降低生育力。
近年来，电子烟（e-cigarettes）的使用迅速增加，被视为传统香烟的一种危害较小的替代品。电子烟通常含有比传统香烟更少的有毒化合物，但多项研究表明，其产生的气溶胶可能含有尼古丁、醛类、重金属和其他潜在有害物质，对心血管和呼吸系统可能产生负面影响。
最近，人们对电子烟对女性生殖健康影响的兴趣增加，尤其是考虑到电子烟在育龄女性中的使用率上升。鉴于对女性生殖功能和妊娠结局的潜在影响仍知之甚少，这一点尤其令人担忧。
鉴于该领域的新兴性质，本综述旨在总结现有文献，特别强调潜在分子机制。
2. 材料与方法
2.1. 报告指南与数据项目
遵循了系统综述和荟萃分析优先报告条目（PRISMA）2020指南。PRISMA清单作为补充材料（S1）提供。本系统综述概述了电子烟暴露对女性生殖健康影响的实验证据，包括卵巢功能、胚胎发育和妊娠结局。此外，还评估了关于电子烟暴露对女性生育力和IVF技术结局潜在影响的临床证据。
2.2. 信息来源与检索策略
使用PubMed、Web of Science和Google Scholar数据库进行了全面文献检索。检索包括截至2026年4月发表的文章。每个数据库的检索词如下：“electronic cigarette”、“e-cigarette”、“vaping”、“female fertility”、“ovarian function”、“folliculogenesis”、“steroidogenesis”、“embryonic development”、“implantation”、“pregnancy outcomes”、“assisted reproductive technology”和“in vitro fertilization”。
2.3. 纳入标准
本综述的研究纳入标准为：原创同行评审研究文章、在哺乳动物或非哺乳动物模型中进行的实验研究、在人类中进行的观察性或临床研究、研究电子烟暴露对女性生殖功能、卵巢生理学、胚胎发育、着床、妊娠结局或IVF结局的影响。
排除标准为：综述文章、系统综述、荟萃分析、社论、信件、评论或会议摘要、非同行评审出版物、主要关注男性生殖健康的研究、或研究与女性生殖无关的健康结局的研究。此外，仅报告新生儿或围产期结局（出生体重、孕龄或其他产科终点）的研究不被纳入。
2.4. 筛选过程
所有记录由两名评审员独立筛选。去除重复后，根据预定义的纳入标准评估标题和摘要。被认为可能相关的文章进行全文评估以确定是否符合条件。符合纳入标准的研究被纳入研究。
2.5. 数据收集过程
审查每项研究的完整记录，并提取以下数据：第一作者、发表年份、研究设计（实验或临床研究）、电子烟暴露特征、生殖结局和主要发现。随后将纳入的研究根据证据类型（实验或临床）分组，并进行描述性综合。
2.6. 效应测量指标
效应测量指标按纳入研究原始报告提取。在实验研究中，提取的数据包括与卵巢形态、卵泡发生、类固醇生成、胚胎发育、着床和胎盘生长相关的发现，以及电子烟暴露生物学效应中涉及的分子通路。在临床研究中，提取的数据包括生育力比、激素水平[抗缪勒管激素（AMH）和促卵泡激素（FSH）水平]、卵母细胞产量、胚胎发育结局、着床率、妊娠结局和活产率。
2.7. 综合方法
研究根据设计（实验或临床）分组，并根据所研究的主要生殖结局（包括卵巢功能、胚胎发育和妊娠结局）进一步分类。在每个类别内，对发现进行描述性综合，特别关注电子烟暴露对女性生殖健康影响的潜在分子机制。
2.8. 质量评估
仅对临床研究进行偏倚风险评估。为此，使用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评估研究质量。该量表为每项研究分配最高9分：4分用于暴露选择与评估，2分用于可比性，3分用于结局评估。如果研究得分≥6，则被认为偏倚风险较低。质量评估由两名研究者独立进行，任何分歧通过讨论和共识解决。
3. 结果
3.1. 研究选择
文献检索通过电子数据库共识别出141条记录。去除82条重复记录后，59篇文章进行了标题和摘要筛选。初步筛选后，45条记录因不符合预定义纳入标准而被排除。剩余14篇全文文章进行了资格评估。在全文评估中，3项研究被排除：一项为无可用结果的研究方案，一项仅报告新生儿/围产期结局，另一项仅评估暴露生物标志物而未评估生殖终点。
最终，11项研究符合纳入标准并被纳入研究，包括6项实验研究和5项临床研究。研究选择过程见PRISMA 2020流程图（图1，此处省略图示标识）。
3.2. 纳入研究的特征
共11项研究符合纳入标准并被纳入研究。
实验证据包括在哺乳动物和非哺乳动物模型（如鸡胚和非洲爪蟾）中进行的体外和体内研究。在哺乳动物模型中，大多数研究使用小鼠或大鼠系统来研究全电子烟蒸气暴露或特定电子烟油成分对女性生殖功能的影响。这些研究主要关注卵巢形态、卵泡发育和类固醇生成。非哺乳动物模型用于评估电子烟气溶胶或电子烟油衍生化合物暴露下的早期胚胎发育、血管发育和颅面形态发生。
实验研究的暴露条件差异很大，从全电子烟气溶胶暴露到完整电子烟油和分离的电子烟油成分，包括尼古丁、丙二醇（PG）、植物甘油（VG）和调味剂。研究详细特征见表1（此处省略表格标识）。
临床研究包括前瞻性和回顾性观察性研究，评估尝试自然受孕或接受IVF技术的女性。一项研究还评估了男性伴侣电子烟使用对IVF结局的潜在影响。表2总结了纳入临床研究的特征（此处省略表格标识）。
3.3. 临床研究的质量评估
总体而言，临床研究表现出中等到高质量的方法学，NOS得分范围为7至9分（满分9分）。两项研究获得最高分9星，其余研究得分在7至8星之间，表明总体偏倚风险较低。NOS得分差异主要与研究选择和人群特征有关，而非结局评估或可比性。在所有研究中，可比性通常充分，因为大多数研究调整了关键混杂因素，如年龄、体重指数（BMI）和生殖史。结局评估在所有纳入研究中被认为稳健，因为基于临床相关的生殖结局。每项研究的详细NOS评分见表3（此处省略表格标识）。
3.4. 证据综合
3.4.1. 电子烟的简要成分
电子烟近年来发展显著，设计和功能各异，但保留基本功能元件：装有电子烟油的烟弹、雾化器、传感器和电池。第一代设备为一次性，后来版本引入了可再填充烟弹、可更换电池和可定制电子烟油。简而言之，激活后，电池为雾化器供电，加热电子烟油以产生可吸入气溶胶。
电子烟油通常含有水、二醇和尼古丁，尽管在电子烟油和气溶胶中已鉴定出超过80种化合物。主要二醇如PG和VG以不同浓度存在，并可在加热时降解。尼古丁含量变化很大，范围从0到35 mg每口。
电子烟气溶胶含有金属（铅、铬、镍）和各种化合物，包括烟草特异性亚硝胺、羰基化合物和挥发性有机化合物如苯，尽管其存在和浓度可能因设备类型和电子烟油成分而显著变化。还检测到碳氢化合物和多环芳烃（PAHs），包括苯并[a]芘，以及酚类。
3.4.2. 电子烟暴露对卵巢功能的影响：实验数据
电子烟诱导的卵巢毒性：形态学损伤和类固醇生成受损
电子烟对女性生育力的潜在影响正受到越来越多的关注，尽管实验证据有限。研究详细描述总结于表1。此外，图2提供了概览，图3显示了与电子烟暴露相关的女性生殖系统改变示意图（此处省略图示标识）。
在Chen等人（2022）的研究中，将21天和35天龄大鼠的卵巢分为两个暴露组，分别接受0.05 mg和0.5 mg电子烟油（分别含0.5和5 mg/kg尼古丁）。暴露后显示剂量依赖性形态学损伤。具体而言，在0.05 mg暴露下，颗粒细胞（GCs）出现核固缩、排列紊乱和粘附性降低；而在0.5 mg时，观察到更严重的改变，包括卵母细胞退化、广泛的GC核固缩和膜层异常。总体而言，与对照组相比，两个暴露组均显示正常卵泡减少和雌激素产生降低。
对电子烟油各组分的进一步研究表明，单独尼古丁仅引起相对有限的卵巢毒性，而其他成分，特别是调味剂、PG和VG，是卵巢损伤的主要贡献因素。值得注意的是，低尼古丁（LN）电子烟油比高尼古丁（HN）配方引起更严重的卵巢损伤，很可能由于非尼古丁成分浓度更高。
涉及分子缩写：ATF3（激活转录因子3）、CASP3（半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3）、CASP9（半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-9）、COL2A1（II型胶原α1链）、FAS（Fas细胞表面死亡受体）、FOXA2（叉头框A2）、GPX2/GPX3（谷胱甘肽过氧化物酶2/3）、GSH-Px（谷胱甘肽过氧化物酶）、HIF-1α（缺氧诱导因子1α）、INHBA（抑制素亚基βA）、MAPK1（丝裂原活化蛋白激酶1）、MAPRE2（微管相关蛋白RP/EB家族成员2）、MDA（丙二醛）、p-YAP（磷酸化YAP）、PTGS2（前列腺素内过氧化物合酶2）、RIPK1（受体相互作用丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1）、ROS（活性氧）、SERPIN4（丝氨酸蛋白酶抑制剂家族A成员4）、SOD/CAT（超氧化物歧化酶/过氧化氢酶）、SOX9（SRY-box转录因子9）、TXNRD1（硫氧还蛋白还原酶1）、VEGF（血管内皮生长因子）、VEGF-C（血管内皮生长因子C）、YAP（Yes相关蛋白）。
电子烟诱导的卵巢毒性：分子机制
在可能参与电子烟油诱导卵巢毒性的分子机制中，Hippo信号通路失调似乎起核心作用。
Hippo信号通路是卵泡发育的关键调节因子，其关键介质在卵泡不同发育阶段表达。Yes相关蛋白（YAP）是Hippo信号通路的下游效应因子，在卵巢发育中发挥关键作用。
Chen等人（2022）的研究表明，电子烟油暴露后，21天和35天龄大鼠卵巢中YAP表达显著降低，尤其在0.5 mg组，而其磷酸化形式显著增加。这些发现表明电子烟油可能对卵泡生长产生负面影响。
此外，Chen等人（2023）强调了非尼古丁成分对卵巢损伤的重要贡献。调味剂、PG和VG暴露通过增加活性氧水平并降低抗氧化能力，破坏了卵巢组织中的氧化平衡。此外，与HN配方相比，LN电子烟油诱导了更明显的抗氧化防御降低，包括超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px），以及更强的脂质过氧化（以丙二醛（MDA）测量）增加。这种氧化失衡与细胞凋亡标志物表达增加相关，表现为Fas（Fas细胞表面死亡受体）、细胞色素c（Cyc-c）、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（CASP3）和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-9（CASP9）升高，其中VG组效果最显著。
3.4.3. 电子烟暴露对非哺乳动物模型胚胎发育的影响：实验数据
胚胎发生过程也被研究以确定电子烟暴露是否可能影响实验模型中的发育过程。纳入研究概览见表1。
Ashour等人（2020）研究了在鸡胚中直接暴露于电子烟油的效果，胚胎在孵育第3天处理并监测5天，报告了剂量依赖性胚胎死亡率。具体而言，接受60 μg电子烟油处理的胚胎中76%死亡，而30 μg电子烟油组为64%，对照组为9%。
在分子水平上，胚胎发生的关键调节基因发生改变，激活转录因子3（ATF-3）、叉头框A2（FOXA2）、抑制素亚基βA（INHBA）、微管相关蛋白RP/EB家族成员2（MAPRE-2）和受体相互作用丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1（RIPK-1）上调，而丝氨酸蛋白酶抑制剂家族E成员4（SERPIN-4）和血管内皮生长因子C（VEGF-C）下调。绒毛尿囊膜（CAM）中的血管生成过程也受损，高浓度下出现更少连接、更短血管长度和更小血管面积。
在非洲爪蟾模型中，暴露于电子烟气溶胶混合物（e-cigAMs）与颅面和发育缺陷相关，包括软骨、肌肉和血管结构改变。这些混合物在尼古丁浓度、PG/VG比例和风味成分上变化，从简单配方到含有多种风味化合物的复杂混合物。仅尼古丁/PG/VG混合物诱导轻度、剂量依赖性颅面改变，主要影响口腔形态和面中部宽度。相比之下，加香和化学复杂的混合物产生更严重的表型，包括面中部发育不全、口腔形状改变和中位裂，即使在无尼古丁情况下也是如此。这些效应伴随颅面组织紊乱和神经嵴细胞功能受损，以及参与软骨发育的关键基因下调，包括SRY-box转录因子9（SOX9）和II型胶原α1链（COL2A1），以及血管发育基因如血管内皮生长因子（VEGF）。
3.4.4. 哺乳动物模型中电子烟体内暴露
体内电子烟暴露：对生殖、着床和妊娠结局的影响
来自哺乳动物模型体内研究的新数据表明，电子烟暴露可能对生殖功能、着床成功率和妊娠结局产生不利影响。研究详细总结见表1。
Wetendorf等人（2019）使用小鼠模型，C57BL/6J雌鼠暴露于电子烟蒸气（PG/VG 55:45，24 mg/mL尼古丁，3小时/天，5天/周）。雌鼠从交配第一天开始暴露，持续四个月，导致第一胎出现显著延迟，提示生育力降低。更重要的是，在着床研究中，小鼠在交配前预暴露四周，并在妊娠早期持续暴露。电子烟暴露小鼠表现出胚胎附着延迟，在妊娠第5.5天仅有少数胚胎着床。长期影响包括雌性后代体重减轻。
最近，Marbrey等人（2025）的研究中，雌性C57BL/6J小鼠暴露于加香电子烟蒸气，含或不含尼古丁（6 mg/mL）（3小时/天，5天/周），从交配前三周开始并持续妊娠期间。暴露导致尼古丁处理动物血清可替宁水平显著升高，确认全身摄取，但未影响窝产仔数。在妊娠早期第6.5天，无尼古丁蒸气暴露与着床部位红细胞积累增加相关，提示血管重塑受损。在妊娠第12.5天，未观察到胚胎或胎盘重量总体显著差异；然而，尼古丁暴露组胚胎-胎盘重量比降低。
体内电子烟暴露：影响胚胎着床和胎盘生长的分子改变
电子烟暴露可能干扰胚胎着床和胎盘生长过程，如图3所示（此处省略图示标识）。
为了评估对着床的影响，分析了假孕第4.5天电子烟暴露小鼠的子宫。暴露与参与子宫容受性的基因失调相关，包括与整合素信号、前列腺素生物合成、细胞增殖、JAK信号和趋化因子活性相关的基因。此外，紧密连接蛋白claudin-10（CLDN10）在上皮和基质隔室中均上调，mRNA表达增加，提示电子烟暴露后子宫可能重塑。
将这些观察扩展到妊娠后期，Marbrey等人（2025）报告，在妊娠第12.5天，电子烟暴露降低了胎盘组织中参与缺氧反应、氧化应激调节和胎盘生长的基因表达，效果因胎儿性别而异。关键下调基因包括缺氧诱导因子1α（HIF1A）、前列腺素内过氧化物合酶2（PTGS2）、谷胱甘肽过氧化物酶2和3（GPX2/3）、硫氧还蛋白还原酶1（TXNRD1）和丝裂原活化蛋白激酶1（MAPK1）。
3.4.5. 电子烟暴露对女性生育力和体外受精（IVF）结局的影响：临床证据
目前关于电子烟使用对女性生育力和生殖结局影响的临床证据仍然有限且不一致。可用研究总结于表2。
在尝试自然受孕的女性中，前瞻性队列研究PRESTO纳入了美国和加拿大4586名21-45岁女性。评估了12个月内电子烟使用情况（从未、曾经、当前），并根据受孕时间估计生育力比（FRs）。电子烟使用与生育力降低的非统计显著趋势相关。与此一致，英国一项包含21,102名女性的大型回顾性研究报告，吸烟者和电子烟使用者的卵巢储备均降低，以较低AMH水平指示，但FSH水平未见影响。
从自然受孕女性转向接受IVF技术的女性，现有证据仍然稀少且研究间异质性大。值得注意的是，在电子烟使用者的卵泡液中检测到尼古丁和可替宁，但浓度低于传统吸烟者。然而，在电子烟使用者中未观察到卵母细胞产量、胚胎发育或IVF结局的显著差异。仅生发泡（GV）卵母细胞数量在电子烟使用者中统计上高于传统香烟使用者。最后，考虑男性伴侣的潜在贡献，一项回顾性研究比较了基于男性伴侣使用电子烟与传统香烟的IVF结局，发现与传统吸烟者相比，电子烟使用者精子活力更高、催乳素水平更低、流产率更低且活产率更高，受精参数无显著差异。
4. 讨论
当前关于电子烟暴露及其对女性生殖健康和妊娠结局影响的证据表明存在潜在不良生物学效应。然而，由于实验数据占主导、研究方法差异以及稳健临床数据匮乏，结论仍然有限。
新兴证据强调了卵巢组织对电子烟油体外暴露的敏感性。卵泡结构的剂量依赖性改变、颗粒细胞完整性降低和类固醇生成受损表明，卵巢功能可能不仅受尼古丁影响，还受电子烟其他成分影响。这些发现提示PG、VG和调味剂可能发挥作用，尽管它们对卵巢毒性的具体贡献尚待完全阐明。
除了提示潜在卵巢毒性的证据外，不同实验模型中的研究表明，电子烟暴露也可能对妊娠产生不利影响，范围从子宫容受性受损和着床缺陷到异常胚胎发育和胎盘生长改变。
这些效应背后的生物学合理机制涉及共享的通路网络，这些通路似乎被电子烟暴露调节，对卵巢和子宫功能均产生影响。特别是，氧化应激稳态改变、细胞凋亡增加和线粒体功能障碍是跨生殖组织损伤的核心事件。在卵巢中，这些机制可能损害卵泡发育、类固醇生成和卵母细胞质量；而在子宫和胎盘中，它们可能破坏子宫内膜容受性、着床过程和血管重塑。
尽管有这些初步发现，当前证据在实验模型、暴露条件和电子烟油成分方面存在显著异质性，限制了确定的风险评估，并阻碍了对潜在分子机制的清晰定义。从方法学角度看，实验研究在受控暴露条件下提供了重要的机制见解，这是现有证据的主要优势。然而，动物模型、暴露方案和电子烟油配方的差异显著限制了研究结果的可比性及其向人类生殖生理学的转化。现有文献的另一个局限是缺乏暴露剂量标准化和研究间电子烟油成分报告的一致性。尼古丁、PG、VG和调味剂的浓度因设备类型、使用模式和实验条件而差异很大，使得研究间直接比较困难。
此外，真实世界暴露涉及复杂化学混合物。电子烟中有毒物质之间的潜在相互作用，包括加性或协同毒性效应，在女性生殖健康背景下仍知之甚少。
尽管如此，现有数据共同支持谨慎态度，并强调电子烟是一种需要进一步严格调查的潜在生殖毒物。更重要的是，虽然实验研究一致表明电子烟暴露对女性生殖可能产生不利影响，但这些发现不能直接外推至人类。临床证据仍然有限、异质且基本无定论，因此无法得出明确结论。
自然受孕女性的观察性研究提示电子烟使用与AMH水平降低和生育力降低（反映为更长的受孕时间）之间存在潜在关联。值得注意的是，与IVF结局未报告一致关联，尽管一项基于男性伴侣吸烟类型（传统香烟与电子烟使用）的研究显示，在IVF周期中，电子烟组临床流产率较低且活产率较高。虽然这些发现可能表明电子烟使用者与传统吸烟者相比具有不同的生殖风险特征，但不应被解释为电子烟使用有益的证据。相反，它们应被视为需要进一步研究的初步观察。
值得注意的是，尽管临床研究根据纽卡斯尔-渥太华量表通常显示偏倚风险较低，但现有证据仍受限于研究数量少、人群异质性以及依赖自我报告的电子烟使用。事实上，数据量有限以及女性吸电子烟行为的显著异质性，应被视为当前结论初步性质的关键因素。此外，自我报告措施无法捕捉吸电子烟频率、设备特征、电子烟油成分和实际尼古丁暴露的差异，可能引入大量暴露错误分类，限制临床结果的解释。值得注意的是，Traphoff等人（2024）的研究是目前唯一直接量化卵泡液中尼古丁和可替宁水平的研究。尽管不显著，电子烟组卵泡液中尼古丁和可替宁浓度比非吸烟患者高3-6倍。这强调了未来研究需要纳入生物体液中的生化测量，以更准确评估电子烟使用的生殖效应，并加强因果推断。解释现有证据的另一个重要方面是，在现实环境中，电子烟使用通常不是单一的。电子烟和传统香烟的双重使用代表一种常见的暴露模式，可能涉及多种毒物的顺序或同时暴露。在解释当前证据基础的转化相关性时，应考虑这一方面。
5. 结论
总之，尽管可用研究有限，当前发现强调电子烟是一种需要紧急调查的潜在生殖危害。特别是，非尼古丁成分作为生殖毒性的重要驱动因素的新兴作用，强调了研究电子烟复杂化学成分的重要性，尤其关注它们对生殖损伤的贡献。总体而言，这些数据强烈支持需要进一步设计良好的机制和临床研究，因为与电子烟使用相关的潜在生殖风险不容忽视。此外，未来研究应优先纳入基于生物标志物的暴露评估以改善暴露特征，并开发标准化实验暴露模型以增强研究间的可比性。
