《Biomolecules》：The Therapeutic Role of Dienogest in Endometriosis-Associated Pain: From Basics to Clinics
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子宫内膜异位症（EMS）最为常见的临床表现为疼痛，其相关疼痛的发病机制目前尚未完全阐明。本综述通过检索截至2026年5月PubMed及Web of Science数据库的相关文献，系统阐释子宫内膜异位症相关疼痛的发病机制及地诺孕素的作用机制，并总结针对上述病理
子宫内膜异位症（EMS）最为常见的临床表现为疼痛，其相关疼痛的发病机制目前尚未完全阐明。本综述通过检索截至2026年5月PubMed及Web of Science数据库的相关文献，系统阐释子宫内膜异位症相关疼痛的发病机制及地诺孕素的作用机制，并总结针对上述病理过程的临床应用策略。神经纤维异常分布、中枢敏化、炎症与免疫微环境失衡及缺氧应激共同参与子宫内膜异位症相关疼痛的发生发展。地诺孕素作为第四代选择性孕激素受体激动剂，可通过降低血清雌激素水平、减轻炎症反应、调节神经生长因子、调控中枢神经系统敏化状态及影响异位子宫内膜间质细胞生物学进程，在子宫内膜异位症相关疼痛治疗中发挥关键作用。临床研究证实其长期安全性与耐受性相对良好，是子宫内膜异位症的有效治疗药物。
1. 引言
子宫内膜异位症（EMS）是常见的妇科良性疾病，疼痛是其最困扰患者的症状之一，临床主要分为卵巢子宫内膜异位囊肿、腹膜EMS及深部浸润型子宫内膜异位症（DIE）。DIE是不同类型疼痛的主要诱因，病灶累及阴道或直肠阴道隔时可引发性交痛，侵犯肠道（以直肠多见）常导致里急后重或排便痛，膀胱受累则可引起耻骨上区疼痛等不适。针对子宫内膜异位症相关疼痛（EAP）的治疗，多项国际指南均推荐孕激素作为一线药物治疗方案，但当前药物治疗仍面临可选药物有限、个体差异显著及长期耐受性不足等问题，药物治疗无效时需手术切除病灶以缓解疼痛。地诺孕素作为第四代选择性孕激素受体激动剂，是EAP治疗的核心药物之一，可中枢性抑制下丘脑-垂体-卵巢（HPO）轴，降低患者血清雌激素水平，同时直接作用于异位子宫内膜病灶，抑制血管生成、减轻炎症反应并调节病灶局部免疫微环境。自2019年在中国获批应用以来，地诺孕素已在临床广泛普及。本综述通过系统检索相关中英文文献，旨在整合EAP的发病机制，阐明地诺孕素的作用机制及临床应用价值，为EAP的规范化管理提供参考。
2. 子宫内膜异位症相关疼痛的发病机制
疼痛是由实际或潜在组织损伤引起的不愉快感觉或情绪体验，外周伤害感受器接收疼痛信号后经外周神经系统传递至中枢神经系统，最终由大脑产生痛觉感知。EAP的发生涉及多重机制，包括炎症反应、交感与副交感神经交互作用及雌激素的调控效应。
2.1 子宫内膜异位症病灶内神经纤维异常分布
子宫内膜异位症病灶与神经纤维存在活跃的双向交互：一方面病灶促进过度神经支配，另一方面异常分布的神经纤维及神经浸润推动EMS进展及EAP发生。病灶中非神经组织损伤产生的伤害性刺激可激活内脏伤害性C纤维，触发疼痛信号传导。EMS病灶内包含Aδ纤维、C纤维、胆碱能纤维及肾上腺素能纤维等多种类型神经纤维，其分布失衡与疼痛发生及严重程度密切相关。病灶内感觉神经纤维密度显著高于邻近区域，高密度感觉受体在轻微刺激下即可产生疼痛信号并向中枢神经系统传递。同时，病灶内神经生长因子（NGF）等神经营养因子表达升高，NGF通过与高亲和力受体酪氨酸激酶A（TrkA）结合，促进NGF反应性神经元亚群的神经突生长，提高伤害感受器兴奋性。此外，病灶及周围组织交感神经支配失衡也是疼痛发生的潜在原因：Semaphorin 3A作为神经元化学排斥因子，是腹膜EMS及骶韧带DIE的关键轴突导向分子，病灶内交感神经密度低于邻近区域，而Semaphorin家族神经抑制蛋白是这一失衡的重要诱因。综上，神经纤维与子宫内膜异位症病灶通过神经因子的介导形成紧密交互，共同推动疾病进展并诱发EAP。
2.2 炎症微环境改变
EMS病灶的炎症微环境可促进伤害性信号增加。逆流经血种植于盆腹腔后触发炎症反应，异位子宫内膜经历反复组织损伤与修复，产生“创伤后修复”（ReTIAR）生物学效应，促进病灶形成及异位内膜的增殖、侵袭与转移。该过程中炎症细胞及细胞因子呈不同程度升高，包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素1β（IL-1β）及单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）。伴有疼痛的EMS患者腹腔液中炎症细胞因子浓度显著高于非EMS人群，同时瞬时受体电位阳离子通道亚家族V成员1（TRPV1）在EMS邻近腹膜组织中的mRNA浓度显著升高，参与慢性盆腔痛的诱导与维持。炎症状态下磷酸化TRPV1可提高伤害感受器敏感性，因此TRPV1被视为疼痛干预的潜在靶点。此外，腹腔液中转化生长因子-β1（TGF-β1）、骨保护素（OPG）及糖蛋白-1（glycodelin）水平的升高也可能通过外周神经敏化参与疼痛调控。
2.3 免疫失衡
子宫内膜异位症病灶的形成可触发免疫相关分子异常表达，促进炎症细胞因子释放，引发级联反应导致神经源性炎症。参与EAP的免疫细胞包括巨噬细胞、中性粒细胞及肥大细胞，其中巨噬细胞活化通过炎症、增殖、血管生成及神经发生等多重过程推动EMS进展，也是神经病理性疼痛发生的关键因素。EMS患者子宫内膜组织及动物模型中均观察到肥大细胞浸润增加及脱颗粒现象，可放大局部免疫反应；肥大细胞释放IL-6，激活JAK-STAT信号通路，刺激前列腺素E2（PGE2）及降钙素基因相关肽（CGRP）生成，加剧炎性疼痛。研究证实IL-33可促进巨噬细胞（CD68+）在神经纤维周围聚集，进而提高TRPV1阳性神经纤维密度；巨噬细胞来源的Netrin-1与病灶内CD68共表达，也可通过不同途径促进神经纤维浸润。巨噬细胞耗竭可减少自发性疼痛及机械性痛觉过敏，提示免疫细胞与神经纤维的交互作用通过促进外周神经敏化加剧EAP。此外，遗传学研究显示全基因组关联研究（GWAS）已鉴定出80个与EMS风险相关的基因组区域，多基因风险评分（PRS）提示这些位点参与细胞分化、免疫炎症、激素调控及组织重塑通路；HRH1作为遗传易感位点，其功能可能与EMS疼痛敏感性及炎症进程相关。GWAS荟萃分析发现多个信号与疼痛感知及维持相关，其中NGF表达可能介导EMS病灶周围神经密度变化，与性交痛的发生存在关联。上述研究提示EMS是具有遗传易感性的疾病，易感位点通过多病理生理通路参与疾病进展及疼痛发生，为EAP发病机制研究及新型治疗靶点挖掘提供了新方向。
2.4 神经病理性疼痛与神经系统敏化
异位子宫内膜侵袭引发的炎症反应激活神经末梢，诱导病灶外周神经对伤害感受器的敏化，该过程与ReTIAR类似，通过伤害感受器阈值下调、离子通道阈值降低、膜兴奋性升高或受体表达增强介导敏化，加重疼痛程度。病灶内神经束状浸润与疼痛严重程度呈正相关，神经损伤还可刺激病灶新生血管生成及新神经形成，即神经血管生成，进一步参与疼痛发生。中枢神经系统（CNS）在EAP中发挥重要作用，EMS患者存在脑区体积改变、连接异常及脑电图活动变化，小胶质细胞与星形胶质细胞是神经炎症及中枢敏化的核心驱动因素。长期反复的疼痛应激可激活下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴），引发皮质醇抵抗，进一步激活小胶质细胞与星形胶质细胞，加剧神经炎症，使机体持续处于战斗或逃跑反应状态，增强疼痛反馈与中枢敏化。伤害感受器激活诱导感觉神经敏化，其中P2X3与TRPV1是神经病理性疼痛的关键受体：背根神经节（DRG）神经元中TRPV1与TRPA1表达上调与痛觉敏感性升高及雌激素调控相关；DRG中P2X3通过激活转录因子3（ATF3）/激活蛋白-1（AP-1）通路上调，参与EMS相关痛觉过敏。感觉神经长期暴露于炎症环境可促进中枢敏化，NGF可降低伤害感受器阈值，刺激小型感觉神经元释放P物质及CGRP等疼痛相关神经肽，诱发痛觉过敏；敲低NGF可抑制EMS病灶生长，显著降低神经纤维密度并缓解痛觉过敏。此外，情绪、认知、情感及社会适应等心理因素通过中枢神经系统调控EMS患者的疼痛感知。
2.5 缺氧应激反应
子宫内膜细胞脱离宫腔进入腹腔后，腹膜微环境处于严重缺氧应激状态。缺氧环境通过表观遗传调控激活细胞存活通路，包括类固醇生成、血管生成、炎症及代谢转换，其中缺氧诱导因子（HIFs）是核心调控分子，通过转录调控驱动适应性改变，帮助异位内膜细胞在恶劣微环境中存活。缺氧可通过HIFs促进雌激素生物合成并增强其反应性，上调环氧合酶-2（COX-2）表达加剧炎症，并通过表观遗传调控改变基因表达模式，推动EMS进展。TGF-β1作为调控细胞增殖、分化、血管生成及免疫反应的关键生长因子，可诱导血管内皮生长因子（VEGF）与HIF-1α表达，促进EMS血管生成；EMS组织中TGF-β1、VEGF及HIF-1α的mRNA与蛋白水平均显著高于正常子宫内膜组织，缺氧条件下二者协同作用可大幅提升VEGF表达，最终促进EMS新生血管形成。缺氧应激是EMS进展的关键驱动因素，也可能是EAP发生的重要机制，但其具体作用仍需进一步研究验证。
综上，EAP的发生是神经纤维、免疫系统、炎症因子、中枢与外周神经敏化及缺氧应激多系统交互作用的结果，基于上述机制的靶向药物是疼痛治疗的核心方向。
3. 地诺孕素在子宫内膜异位症相关疼痛中的治疗作用
3.1 地诺孕素治疗EAP的作用机制
地诺孕素通过多层面调控中枢与外周病理进程，实现EAP缓解与病灶控制。
3.1.1 减轻EMS病灶炎症反应
下调病灶炎症因子是地诺孕素治疗EMS的核心机制。NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）炎症小体在EMS发病与进展中发挥关键作用，地诺孕素治疗6个月后，EMS患者血清NLRP3及氧化物质（丙二醛MDA、活性氧ROS）水平显著降低，抗氧化物质（超氧化物歧化酶SOD、总抗氧化能力TAC、过氧化氢酶CAT、谷胱甘肽过氧化物酶GPX）水平显著升高。同时，地诺孕素可提高腹腔液及异位病灶中人白细胞抗原DR（HLA-DR，抗炎因子）水平，降低TNF-α与IL-1β水平。细胞层面研究显示，地诺孕素可通过下调异位子宫内膜间质细胞（ESCs）中的芳香化酶与COX-2减少PGE2生成；还可阻断脂多糖（LPS）与高迁移率族框1（HMGB1）诱导的内膜上皮细胞（EECs）中IL-8、IL-6、MCP-1及TLR4表达及NF-κB激活，改善病灶炎症微环境。此外，地诺孕素可通过孕激素受体B（PR-B）抑制IL-1β诱导的EECs中C-C基序趋化因子配体20表达，并下调ESCs中IL-6、IL-8及MCP-1水平，发挥抗炎治疗作用。上述结果提示地诺孕素可通过调控病灶及腹腔液中促炎与抗炎因子表达控制病灶进展并缓解疼痛，但该机制目前主要基于体外证据，仍需体内研究进一步验证临床有效性。
3.1.2 调控神经递质减轻神经病理性疼痛
地诺孕素可特异性激活PR-A/PR-B，下调子宫内膜异位细胞中COX-2、PGE2、NGF及VEGF的mRNA表达，对抗EAP与疾病进展。降钙素基因相关肽（CGRP）作为神经病理性疼痛相关神经递质，可传递疼痛信号、促进神经炎症、调控NGF表达并诱导神经异常分布。绝经后女性血清CGRP水平显著降低，激素替代治疗可恢复至生育年龄水平，提示CGRP受性激素调控。临床研究显示，EMS疼痛患者接受地诺孕素2mg每日一次治疗6个月后，血清CGRP水平与疼痛评分均显著降低，提示地诺孕素可通过降低CGRP减轻病灶炎症反应与疼痛，该效应可能与其抑制HPO轴降低雌激素水平有关。动物实验显示，猕猴接受地诺孕素治疗8周后腹部痛觉过敏减轻，功能磁共振成像显示治疗后岛叶与丘脑激活程度降低，证实地诺孕素可通过调控中枢神经系统敏化缓解EAP。综上，地诺孕素通过中枢与外周双重调控，调节神经递质与神经生长因子水平，实现EAP缓解。
3.1.3 抑制细胞增殖并促进凋亡
孕激素抵抗诱导的内质网（ER）应激可能是EMS的发病机制之一，地诺孕素可通过调控ER应激、增加凋亡、抑制细胞增殖与侵袭发挥抗EMS效应，该结论已在3D子宫内膜细胞培养模型及动物实验中得到验证。地诺孕素可将ESCs阻滞于G0/G1期，或下调细胞周期蛋白D1抑制细胞增殖；还可抑制雌激素、TNF-α、IL-1β及IL-32诱导的ESCs活性与增殖，可能通过降低增殖细胞核抗原（PCNA）表达实现该效应。中期因子（MK）可促进EMS细胞增殖、迁移、血管生成及纤维化，同时也是外周神经刺激与敏化的关键调控因子，地诺孕素通过降低MK表达发挥EAP治疗作用。动物实验显示，地诺孕素0.3mg/kg/天连续给药28天可显著缩小异位病灶，抑制新生血管生成（降低毛细血管网面积与密度），改变血流动力学，并伴随血管α-平滑肌肌动蛋白表达下调。地诺孕素通过抑制ESCs增殖与侵袭减少炎症因子释放，进而降低外周神经刺激与敏化，最终缓解EAP。
3.1.4 改善缺氧微环境
缺氧诱导因子下游关键因子Yes相关蛋白1（YAP1）及其下游miR-21-5p在异位病灶缺氧微环境中显著升高。研究发现地诺孕素不仅可降低EMS患者血清细胞外囊泡相关miR-21-5p水平，还可下调ESCs及小鼠模型中YAP1与miR-21-5p的表达，从而抑制病灶生长并改善缺氧微环境。
综上，地诺孕素通过抗炎、调控神经递质、调节细胞周期及改善缺氧微环境等多重机制，改变病灶微环境与神经分布，实现EMS进展控制与疼痛缓解。
3.2 地诺孕素的临床应用
3.2.1 有效缓解疼痛并缩小EMS病灶
一项纳入865例亚洲EMS患者的前瞻性研究显示，地诺孕素治疗6个月后，子宫内膜异位症健康概况（EHP-30）所有维度评分均显著降低，其中疼痛维度改善率达78.4%，数字评价量表（NRS）评分平均降低4.5分；不良反应以轻中度为主，按发生率排序依次为闭经、子宫不规则出血、阴道出血、月经不调、头痛、痤疮、脱发及体重增加。多项研究均证实地诺孕素可显著提升EMS患者生活质量并缓解疼痛。另有研究显示，地诺孕素治疗6个月后卵巢囊肿体积缩小41%，痛经、性交痛及慢性盆腔痛视觉模拟量表（VAS）评分分别降低35.5%、37.5%及38.5%。针对单侧卵巢EMS合并盆腔疼痛患者的研究显示，连续口服地诺孕素2mg每日一次治疗6个月后，囊肿平均直径从4.0±1.3cm降至2.4±1.2cm，直径缩小40%，体积缩小79%；另一项前瞻性研究进一步证实，地诺孕素治疗6个月与12个月后，囊肿平均体积分别缩小66.71%与76.19%，痛经VAS评分6-12个月降低74.05%-96.55%，性交痛与慢性盆腔痛VAS评分6个月分别降低42.71%与48.91%，12个月分别降低51.93%与59.96%。上述研究一致表明，地诺孕素在缓解痛经、性交痛、慢性盆腔痛，缩小卵巢子宫内膜异位囊肿及改善生活质量方面具有稳定确切的疗效。
3.2.2 非手术及术后管理中的应用
回顾性队列研究显示，手术组患者地诺孕素治疗3个月VAS评分从47.5mm降至9.6mm，12个月进一步降至2.1mm；非手术组治疗3个月VAS评分从65.7mm降至13.2mm，9-12个月维持在0.3mm，两组卵巢子宫内膜异位囊肿体积与CA-125水平均显著降低，提示地诺孕素无论单药保守治疗还是术后辅助治疗均可有效缓解疼痛。术后管理方面，针对腹腔镜肠道及宫旁DIE手术患者的研究显示，地诺孕素与促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）均可显著降低疼痛评分，且地诺孕素的安全性更优、复发率更低。GnRHa联合地诺孕素作为术后治疗方案，较单药治疗可减少频繁、不规则及早期异常出血，降低EHP-5评分，提高患者依从性与整体生活质量，同时可预防子宫内膜增生，减轻雌激素下降相关症状及骨质疏松风险。随机双盲研究显示，地诺孕素与复方口服避孕药（COCP）较安慰剂均可显著缓解盆腔痛与性交痛并改善生活质量，但地诺孕素脱发、头痛、潮热及麻木的发生率更低；另有meta分析显示，地诺孕素维持治疗较左炔诺孕酮宫内缓释系统（LNG-IUS）与GnRHa可更显著降低EMS术后12个月VAS评分，复发率更低。综上，地诺孕素单药或与GnRHa联合用于EMS术后管理，在降低疼痛评分与复发率方面优于GnRHa、LNG-IUS及COCP，且安全性更佳、患者依从性更高，但现有研究随访时间多为6-12个月，长期复发规律、骨密度变化及治疗效应持久性仍需大样本长期前瞻性研究验证。
3.2.3 深部浸润型子宫内膜异位症的治疗应用
DIE病灶多部位、深部浸润的特点使其手术难度大、围手术期并发症风险高。系列临床研究显示，地诺孕素在缓解DIE相关疼痛及缩小深部病灶方面疗效显著。一项纳入256例DIE患者的meta分析显示，地诺孕素长期保守治疗12-36个月后，痛经（MD=4.24，95%CI：2.92-5.56）、非经期盆腔痛（MD=3.11，95%CI：3.34-3.88）、性交痛（MD=1.93，95%CI：1.50-2.37）均显著改善，直肠乙状结肠结节大小显著缩小（MD=0.32，95%CI：0.18-0.46）。另一项前瞻性队列研究显示，DIE患者接受地诺孕素治疗12个月后，痛经、性交痛、盆腔痛VAS评分均显著降低，女性性功能指数从17.6提升至22.1，差异均有统计学意义。
3.2.4 长期疗效、不良反应与安全性评估
一项为期108个月的观察性研究显示，EMS患者接受地诺孕素治疗后，子宫内膜异位囊肿平均直径从33.2mm降至7mm，痛经、性交痛、排便痛及非周期性盆腔痛VAS评分在治疗12个月时即显著改善，且效应长期维持。针对514例卵巢子宫内膜异位囊肿术后患者的回顾性研究显示，地诺孕素2mg/天治疗48-164周可有效预防疼痛复发，疗效至少维持18个月；治疗期间因不良事件停药率为11.4%，最常见不良反应为闭经（66.2%）与异常子宫出血（14.6%），但因骨密度检测样本量仅12例，无法充分评估其对骨丢失的影响。另有研究显示，地诺孕素治疗3个月后所有患者痛经症状消失，VAS评分降至0mm并维持至研究结束，治疗12个月后卵巢子宫内膜异位囊肿体积缩小77.62%，CA-125与CA-199水平显著降低。韩国一项纳入3356例EMS患者的大样本前瞻性队列研究证实，尽管长期治疗中存在异常子宫出血、体重增加、头痛及乳房不适等不良反应，仍有75.51%的患者对治疗效果满意，提示地诺孕素缓解EAP的疗效确切、安全性良好。关于不良反应，研究显示治疗超过12个月的患者性欲减退发生率是治疗短于2个月患者的4.3倍；长期治疗组头痛、体重增加及性欲减退发生率分别为24.7%、24.7%及45%，显著高于短期治疗组的3.6%、5.3%及10.7%，其潜在机制可能与地诺孕素强效孕激素活性导致局部组织过度萎缩有关。尽管长期治疗存在性欲减退、体重增加及点滴出血等不良反应，但其显著的疼痛缓解与病灶缩小效应可大幅改善患者生活质量，多数患者可耐受。现有研究多为单臂设计，缺乏对照，难以完全排除混杂因素对疗效与安全性的影响，且随访脱落可能导致疗效估计偏倚，未来需优化变量控制、扩大样本量以获取更可靠的循证证据。综上，地诺孕素是EMS长期管理的潜力药物，尤其适用于重度疼痛患者，其疗效与安全性在临床可接受范围内。
4. 结论
EAP发病机制复杂，是原发异位病灶启动后多重级联效应的结果：异位间质与内膜细胞受异常升高的雌激素调控，进一步增加炎症细胞计数、促进细胞因子分泌，导致神经纤维损伤与分布异常，形成的微环境既推动病灶增殖与转移，又触发免疫-神经-炎症交互作用，最终诱发疼痛；中枢神经系统作为核心感知与调控枢纽，在疾病进展中发挥关键作用。EMS是雌激素依赖性疾病，孕激素可通过拮抗雌激素诱导的病灶增殖缓解EAP，地诺孕素作为EMS治疗的代表性孕激素，具有强效孕激素活性、中度雌激素抑制作用及抗炎、抗增殖、抗血管生成特性，其治疗优势源于温和而持续的低雌激素效应与镇痛作用，尤其在抑制异位病灶与缓解痛经方面表现突出，可直接改善患者躯体功能与生活质量。地诺孕素通过多层面调控发挥EAP治疗作用：调节神经营养因子、促炎与抗炎因子表达，同时作用于中枢与外周系统减轻神经敏化、改善缺氧状态，实现疼痛缓解。尽管长期治疗可能存在不良反应，但其耐受性与安全性在临床可接受范围内。未来仍需更多基础研究与大样本临床研究验证地诺孕素在EMS及EAP中的作用机制、疗效与安全性，严格控制混杂因素并保障高质量随访，以推动其更广泛规范的临床应用。
