《Cancers》：Vitamin D Status and Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Neoplasms: Biological Rationale, Clinical Associations and Limitations of Current Evidence
背景：维生素D缺乏在胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NENs）患者中常见。维生素D状态是否影响肿瘤侵袭性和临床结局仍不确定。本研究综述了关于GEP-NENs中维生素D缺乏的患病率、决定因素、临床关联及临床相关性的当前证据。方法：使用PubMed/MEDLINE、Scopus和Web of Science数据库进行叙述性和批判性文献综述。评估了涉及维生素D代谢和神经内分泌肿瘤的临床研究、观察性队列、转化研究、选定的机制性研究及当前临床指南。结果：据报道，约60–80%的GEP-NENs患者存在维生素D缺乏。低血清25-羟基维生素D（25(OH)D）浓度可能反映了多种疾病相关因素，包括吸收不良、胰腺外分泌功能不全、慢性腹泻、既往胃肠道手术和营养障碍。几项观察性研究将较低的维生素D状态与更具侵袭性疾病的标志物相关联，包括较高的Ki-67增殖指数值和较短的无进展生存期。尽管如此，现有数据异质性较大，主要基于观察性研究，且不支持维生素D缺乏与肿瘤进展之间的因果关系。目前，评估维生素D状态的主要临床理由是支持代谢护理、维持骨健康和预防骨质疏松。结论：维生素D缺乏是GEP-NENs患者中常见且临床相关的合并症。尽管较低的维生素D状态与更具侵袭性疾病的标志物相关，但当前研究结果不支持将维生素D补充作为抗癌治疗策略。需要前瞻性临床和转化研究来阐明维生素D信号在GEP-NENs中的生物学和临床意义。
1. 引言
神经内分泌肿瘤（NENs）是一组起源于弥漫性神经内分泌细胞的异质性肿瘤，能够产生激素和生物活性肽。胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NENs）是最常见的亚组，占临床相关神经内分泌肿瘤的大多数。近几十年来，NENs的发病率稳步上升，部分原因是诊断技术的改进和疾病认识的提高，但人群研究也提示疾病发生率的真实上升。因此，越来越多的患者需要长期多学科管理。GEP-NENs是NENs中最大的亚组，表现出显著的生物学异质性，从惰性肿瘤到高度侵袭性肿瘤，具有不同的预后和治疗意义。根据当前世界卫生组织（WHO）分类，NENs分为高分化神经内分泌肿瘤（NETs）或低分化神经内分泌癌（NECs），组织学分化和Ki-67增殖指数是主要预后因素。尽管诊断和治疗取得了进展，许多患者仍被诊断为晚期疾病，越来越多的关注转向似乎影响长期结局和生活质量的代谢和营养并发症。维生素D缺乏是GEP-NENs患者中最常见的代谢异常之一。维生素D在钙磷平衡和骨代谢中起重要作用，但也参与细胞增殖、分化、凋亡和免疫反应的调节。这些效应主要通过维生素D受体（VDR）介导，VDR是一种配体依赖性转录因子，调节与细胞稳态和致癌作用相关的基因。在骨骼外组织中VDR的存在增加了对维生素D信号在癌症生物学中潜在作用的兴趣。几种疾病相关因素可能导致GEP-NENs患者的维生素D缺乏，包括慢性腹泻、吸收不良、胰腺外分泌功能不全和既往胃肠道手术。观察性研究报告了低血清25-羟基维生素D（25(OH)D）浓度与更具侵袭性疾病的标志物之间的关联，包括更高的Ki-67指数值、更高的肿瘤分级和更短的无进展生存期。然而，现有证据仍具异质性且主要基于观察性研究。这些发现的解释进一步受到GEP-NENs生物学异质性、研究人群差异以及多个潜在混杂因素的限制。因此，当前数据不支持关于因果关系的结论。还应特别关注与NEN发展相关的遗传性综合征，特别是多发性内分泌肿瘤1型（MEN1），以及多发性内分泌肿瘤2型（MEN2）、von Hippel-Lindau病、结节性硬化症和1型神经纤维瘤病。在MEN1中，并存的原发性甲状旁腺功能亢进症和钙磷代谢的慢性紊乱可能进一步使维生素D缺乏的解释和临床后果复杂化。本综述旨在批判性总结关于GEP-NENs患者维生素D状态的当前数据，特别强调维生素D缺乏的生物学背景、患病率和决定因素、与肿瘤侵袭性的报告关联以及临床意义，尤其是在骨健康方面。在本综述中，术语“维生素D”指临床评估或机制讨论的维生素D代谢物，包括25(OH)D和1,25(OH)
2D
3。尽管本综述的主要焦点是GEP-NENs，但来自混合神经内分泌肿瘤队列和非NEN实验癌症模型的选定发现将在被认为生物学或临床相关时单独讨论。
2. 材料与方法
在本综述中，使用术语GEP-NENs作为胃肠胰神经内分泌肿瘤的总体术语。仅当特指高分化神经内分泌肿瘤或引用研究中使用了该术语时，才使用术语GEP-NETs。综述聚焦于GEP-NENs患者中维生素D调节的生物学背景、维生素D缺乏的决定因素、临床关联、预后意义、骨健康和支持性代谢护理。本综述设计为叙述性和批判性综述，而非系统综述或荟萃分析。因此，未进行正式的基于PRISMA的研究选择过程或定量合成。
2.1. 文献检索与研究选择
使用PubMed/MEDLINE、Scopus和Web of Science数据库进行文献检索。最终检索于2026年1月进行。使用了与维生素D代谢和神经内分泌肿瘤相关的预定义关键词组合和医学主题词表（MeSH）。文献检索策略包括术语如：（“维生素D”或“25-羟基维生素D”或“1,25-二羟基维生素D”或“维生素D受体”或“VDR”）和（“胃肠胰神经内分泌肿瘤”或“GEP-NEN”或“GEP-NET”或“神经内分泌肿瘤”或“神经内分泌肿瘤”或“胰腺神经内分泌肿瘤”或“胃肠神经内分泌肿瘤”）。还筛选了选定文章和综述论文的参考文献列表以识别其他相关研究。去除重复后，筛选标题和摘要的相关性。然后对被认为与综述范围相关的研究进行全文评估。优先考虑直接聚焦于GEP-NEN人群的研究。然而，当提供重要的生物学或临床背景时，也纳入了来自混合NET/NEN队列和非NEN实验癌症模型的选定数据。
2.2. 纳入与排除标准
综述纳入了与维生素D代谢和神经内分泌肿瘤相关的原始临床研究、观察性队列、病例对照研究、转化研究、选定的临床前研究、综述文章和当前临床指南。还包括了涉及骨代谢、吸收不良和支持性代谢护理的研究。特别关注评估GEP-NENs患者血清25-羟基维生素D浓度、Ki-67增殖指数、肿瘤分级、疾病进展、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、骨健康、营养障碍和代谢并发症的研究。在可能的情况下优先考虑直接聚焦于GEP-NENs的研究。然而，由于可用研究数量有限，当被认为生物学或临床相关时，也纳入了来自混合NET/NEN队列的选定数据和其他癌症模型的机制研究。这些发现与直接GEP-NEN证据分开解释。排除了临床相关性有限的病例报告、缺乏充分肿瘤特征描述的研究、缺乏GEP-NENs与其他恶性肿瘤明确区分的出版物，以及未明确描述维生素D评估方法的研究。
2.3. 证据综合方法
为减少对可用数据的过度解释，根据研究类型和患者人群对证据进行了分层。直接来自GEP-NEN队列的临床发现与涉及混合NET/NEN人群的研究以及基于非NEN实验模型的机制发现进行了区分。综述主要关注评估GEP-NENs患者血清25(OH)D浓度、肿瘤分级、Ki-67增殖指数、无进展生存期、总生存期、骨代谢、吸收不良和营养状况的观察性临床研究。来自实验和转化模型的发现被谨慎解释，主要用于提供生物学背景。由于研究之间在患者人群、实验室方法、维生素D缺乏定义和研究设计方面存在显著异质性，未进行定量荟萃分析。
2.4. 方法学考虑与局限性
关于GEP-NENs维生素D状态的大多数可用数据来自相对较小且异质性患者队列的观察性研究。当前文献的主要局限性包括维生素D缺乏定义的变异性、实验室评估方法的差异、25(OH)D测量的季节性变化以及混杂因素的影响，如疾病分期、营养状况、吸收不良、全身治疗和伴随代谢紊乱。此外，一些研究纳入了混合NET/NEN人群而非仅GEP-NEN队列，这限制了研究之间的直接比较。由于大多数当前可用数据仍为观察性，维生素D状态与肿瘤行为之间的报告关联不应被解释为因果关系的证据。准备了比较表格以总结本综述中讨论的最具临床和生物学相关性的发现。
3. 维生素D代谢与信号在癌症中的生物学
3.1. 维生素D代谢、经典与非经典途径及其在癌症中的潜在相关性
维生素D主要以维生素D
3（胆钙化醇）和维生素D
2（麦角钙化醇）形式存在。维生素D
3在皮肤中经紫外线B（UVB）照射后合成，而膳食摄入和补充在慢性病患者中变得愈发重要。经过连续羟基化，维生素D在肝脏中由CYP2R1转化为25-羟基维生素D（25(OH)D），随后在肾脏中由CYP27B1转化为其生物活性形式1,25-二羟基维生素D（1,25(OH)
2D），即VDR的主要配体。由于其相对较长的半衰期和稳定的循环浓度，血清25(OH)D仍是临床实践中维生素D状态的标准标志物。一个重要的调节步骤是CYP24A1介导的分解代谢，它限制了25(OH)D和1,25(OH)
2D的活性。据报道，在几种恶性肿瘤中CYP24A1表达增加，似乎减弱了局部VDR信号，表明循环25(OH)D浓度可能不能完全反映肿瘤微环境中的维生素D活性。此外，免疫细胞和选定肿瘤组织中的CYP27B1表达支持局部自分泌和旁分泌维生素D活化的概念，尽管当前数据主要来自实验研究。还描述了另一种CYP11A1依赖的维生素D代谢途径，生成羟基化代谢物，包括20(OH)D和20,23(OH)
2D，这些代谢物在临床前模型中显示出生物活性，并可能以比1,25(OH)
2D更低的钙血症效应调节VDR信号。选定的非经典维生素D代谢物似乎也与视黄酸相关孤儿受体（RORα和RORγ）相互作用，将维生素D信号与癌症生物学中涉及的免疫和炎症途径联系起来。然而，支持这些机制的发现几乎完全来自实验模型，其在GEP-NENs中的生物学和临床相关性仍不确定。
3.2. 维生素D受体、基因组与非基因组机制及表观遗传调控
维生素D受体是一种配体依赖性转录因子，属于核受体家族。1,25(OH)
2D结合后，VDR与视黄醇X受体（RXR）形成异二聚体，并与维生素D反应元件相互作用，调节参与细胞周期控制、凋亡、分化、氧化应激和免疫信号传导的基因。图2总结了癌症生物学中维生素D-VDR轴的主要组成部分。VDR信号已被认为与癌症相关的几个过程有关，包括细胞增殖、凋亡、血管生成和肿瘤微环境内相互作用的调节。在多种恶性肿瘤中已描述VDR活性改变，似乎源于维生素D代谢的变化、受体表达降低或涉及CDKN1A（p21）等基因的转录调控紊乱。这些观察大多来自临床前研究，其在GEP-NENs中的生物学意义仍不清楚。维生素D还通过次级信号通路发挥快速非基因组效应，影响离子转运、细胞粘附、迁移和其他短期细胞反应。细胞对维生素D的反应性似乎不仅取决于配体可用性和VDR表达，还取决于表观遗传调控，包括染色质可及性和与其他转录因子的相互作用。尽管这些机制在癌症生物学中日益被认可，但尚未在GEP-NENs中直接证明。表2总结了癌症研究中讨论的VDR信号的主要过程。
3.3. VDR轴、ROR受体与肿瘤微环境中的免疫调节
维生素D通过全身和局部机制参与免疫调节。免疫细胞，包括巨噬细胞和抗原呈递细胞，被认为表达CYP27B1，从而能够在炎症部位和肿瘤微环境内局部产生活性维生素D代谢物。已显示维生素D信号通过影响淋巴细胞分化、树突状细胞功能和选定促炎细胞因子的表达来调节炎症反应。由于慢性炎症促进致癌作用和肿瘤进展，这些观察加强了对维生素D信号在癌症生物学中作用的兴趣。非经典维生素D代谢物也可能与视黄酸相关孤儿受体（RORα和RORγ）相互作用。实验研究表明，选定的代谢物可能作为这些受体的反向激动剂，从而影响免疫和炎症信号通路。RORγt是Th17细胞分化的关键调节因子，而IL-17信号已在几种实验癌症模型中被认为与促炎和促血管生成活性有关。然而，这些发现主要来自临床前和非NEN研究，其与GEP-NENs生物学的相关性仍不确定。总之，现有证据支持维生素D在免疫调节和肿瘤生物学中生物合理的角色，但在GEP-NENs中尚未临床确立。这些途径是否影响疾病行为或治疗反应仍然未知，且缺乏针对这些机制的前瞻性临床研究。表3总结了主要的维生素D代谢途径及其在癌症生物学中的提议相关性，特别强调可能与神经内分泌肿瘤相关的过程。
3.4. 神经内分泌肿瘤中的维生素D受体表达
关于胃肠胰神经内分泌肿瘤中VDR表达和活性的直接证据仍然有限。尽管VDR已在几种实体瘤中得到广泛研究，包括结直肠癌、乳腺癌和前列腺癌，但只有少数研究检查了其在神经内分泌肿瘤中的作用。尽管在神经内分泌组织中已鉴定出维生素D信号通路的组成部分，但VDR表达在GEP-NENs中的患病率、功能意义和预后价值仍不明确。这种肿瘤特异性数据的缺乏是当前知识的一个重要空白。需要进一步的转化研究评估VDR表达、受体活性以及与肿瘤微环境的相互作用，以确定维生素D信号是否影响GEP-NENs的进展和临床行为。目前，VDR相关机制应被视为生物学上合理但在GEP-NENs中尚未充分验证，其临床相关性仍不确定。
4. GEP-NENs患者维生素D缺乏的患病率和决定因素
4.1. GEP-NENs中25-羟基维生素D缺乏的患病率
现有临床数据表明，维生素D缺乏在GEP-NENs患者中很常见。观察性研究报告了相当比例的患者血清25(OH)D浓度降低，维生素D缺乏的患病率约为60%至80%，取决于研究设计、患者人群和诊断标准。在Massironi等人的研究中，大多数GEP-NENs患者的血清25(OH)D浓度低于推荐范围，无论原发肿瘤部位如何。其他欧洲队列也报告了类似发现，其中近四分之三的高分化神经内分泌肿瘤患者存在维生素D缺乏。可用的GEP-NEN研究使用了大致可比的维生素D缺乏定义。Massironi等人和Albertelli等人将缺乏定义为血清25(OH)D浓度≤20 ng/mL，而Altieri等人使用了<20 ng/mL的临界值，并将充足定义为≥30 ng/mL。因此，报告的维生素D缺乏患病率差异不太可能主要由所使用的临界值解释，而是由患者人群、疾病特征和研究设计的差异解释。余下的研究间差异更可能反映患者人群、疾病分期、治疗策略、实验室方法和其他方法学因素的差异。总之，现有证据表明，维生素D缺乏在GEP-NENs患者中高度流行，且可能比地理上可比的一般人群更常见。疾病相关和治疗相关因素可能促成这一观察，但直接对照比较仍然有限。
4.2. 导致GEP-NENs维生素D缺乏的疾病特异性因素
几种疾病相关因素可能导致GEP-NENs患者的维生素D缺乏。肠道吸收不良似乎起主要作用，特别是在小肠或胰腺切除术后患者中，脂肪和脂溶性维生素的吸收可能受损。胰腺外分泌功能不全，常见于胰腺神经内分泌肿瘤和胰腺手术后，可能进一步导致慢性吸收不良和尽管口服补充仍持续存在的维生素D缺乏。生长抑素类似物（SSAs）的潜在贡献也已被研究。当前发现表明，单独SSA治疗不太可能代表维生素D缺乏的独立原因。25(OH)D浓度降低可能反映了吸收不良、营养障碍、疾病负担和既往胃肠道干预的综合效应。在一项评估接受SSA治疗至少18个月的小肠NENs患者脂溶性维生素状态的研究中，约80%的患者至少缺乏一种脂溶性维生素，而近三分之一存在多种缺乏。这些发现支持在选定接受长期SSA治疗的患者中进行定期营养评估和监测脂溶性维生素状态。图3总结了GEP-NENs中维生素D缺乏、骨骼并发症与选定与更具侵袭性疾病行为相关的标志物之间的报告关联。
4.3. 遗传综合征（MEN1）与维生素D-PTH轴紊乱
MEN1患者在维生素D和钙磷代谢紊乱的背景下代表一个重要亚组。少数GEP-NENs作为遗传综合征的一部分发生，最常见的是MEN1，特别是在胰腺神经内分泌肿瘤中。MEN1是一种高度外显的常染色体显性遗传综合征，由编码menin的MEN1肿瘤抑制基因的种系突变引起。实验研究表明，menin可能与维生素D受体相互作用，并影响参与骨代谢和细胞信号传导的转录途径。然而，这些机制在GEP-NENs中的临床相关性仍不清楚。大多数MEN1患者发展为原发性甲状旁腺功能亢进症（PHPT），导致钙磷稳态的慢性紊乱和维生素D-甲状旁腺激素轴的失调。慢性高钙血症可能使维生素D状态的解释复杂化，并延迟对伴随缺乏的识别。持续的PTH过量也可能导致骨丢失和骨矿化受损，特别是在并存维生素D缺乏的患者中。GEP-NENs患者即使在相对早期的疾病阶段也可能出现骨和肌肉质量减少。这些发现支持在该患者群体中进行长期骨健康和营养状况监测。
4.4. 影响维生素D状态的一般因素
除了疾病特异性过程外，GEP-NENs患者的维生素D状态还受到几个一般因素的影响，包括年龄、体重指数（BMI）、体力活动减少、营养状况和季节性日照暴露。这些因素可能进一步导致持续维生素D缺乏，特别是在晚期疾病或慢性胃肠道症状患者中。由于这些决定因素并非GEP-NENs特异性，它们应与疾病相关因素（如吸收不良、胰腺功能不全和既往胃肠道手术）一起解释。
5. GEP-NENs中维生素D缺乏与生物学侵袭性和预后的关系
5.1. 维生素D状态与神经内分泌肿瘤增殖活性（Ki-67）
近年来，越来越多的关注投向维生素D状态与GEP-NENs生物学侵袭性标志物（特别是Ki-67增殖指数）之间的潜在关系。Ki-67仍是神经内分泌肿瘤中用于肿瘤分级、预后分层和治疗决策的关键参数之一。几项观察性研究表明，较低的25(OH)D浓度可能与更具侵袭性的疾病特征相关。在Altieri等人的研究中，维生素D缺乏在GEP-NETs患者中常见，且在肿瘤分级较高和疾病进展的患者中更频繁发生。Albertelli等人类似地报告，血清25(OH)D浓度低于20 ng/mL的患者Ki-67值显著更高，而疾病进展患者的基线维生素D水平较低。总之，这些观察表明低维生素D状态与GEP-NENs中增殖活性增加之间存在可能的关联。同时，当前证据几乎完全来自观察性研究，因此无法建立因果关系。此外，并非所有已发表研究的主要焦点都是肿瘤学结局。许多研究转而关注维生素D缺乏的患病率、骨健康、营养状况或支持性代谢护理。因此，现有数据应谨慎解释，且维生素D状态是否独立与肿瘤侵袭性相关仍不确定。低维生素D浓度也可能反映更晚期疾病、营养障碍或慢性疾病，而非直接促进肿瘤进展。表4总结了评估GEP-NENs患者维生素D状态、肿瘤增殖标志物和预后之间关联的主要临床研究。
5.2. 维生素D缺乏与疾病进展（PFS）
几项研究评估了维生素D状态与PFS之间的关系。在Altieri等人的研究中，与25(OH)D浓度正常的患者相比，维生素D缺乏或不足的患者PFS更短。然而，这些发现的解释受限于观察性设计和相对较小的研究队列。Albertelli等人也观察到疾病进展与较低基线25(OH)D浓度之间的关联，但未证明维生素D状态与PFS之间存在显著关系。这些差异突出了当前可用数据的异质性。目前，维生素D在GEP-NENs中的预后作用仍不确定。
5.3. 维生素D状态与总生存期（OS），当前证据的局限性
维生素D状态与GEP-NENs患者总生存期（OS）之间的关系甚至更不清楚。Massironi等人报告了25(OH)D浓度与PFS和OS之间的关联。然而，多变量Cox回归分析未确认低25(OH)D浓度是死亡率的独立预测因子。类似地，Albertelli等人未证明维生素D状态与总生存期之间存在显著关联。总之，当前可用证据不支持将低25(OH)D浓度用作GEP-NENs患者OS的独立预后标志物。维生素D缺乏可能反而反映总体疾病负担、营养障碍、慢性炎症或更晚期疾病表型，而非直接影响生存结局。
5.4. 当前临床证据总结
现有临床研究表明，GEP-NENs患者的低维生素D状态可能与增加的生物学侵袭性标志物相关，包括更高的肿瘤分级和升高的Ki-67指数。一些研究还报告了与较短PFS的关联，而关于OS的数据仍不一致。大多数可用数据来自涉及相对较小且异质性患者队列的观察性研究。肿瘤生物学、疾病分期、治疗策略、实验室方法和维生素D缺乏定义的差异进一步限制了研究之间的直接比较。表5总结了当前临床发现及其主要局限性的解释。表6通过总结主要临床观察以及当前支持证据水平来补充这一概述。总体而言，最强的数据与维生素D缺乏的高患病率及其已确立的代谢和骨骼后果有关。相比之下，与肿瘤侵袭性和生存结局的关联仍主要基于观察性数据，应谨慎解释。由于Ki-67增殖指数在神经内分泌肿瘤的分级和预后分层中起核心作用，这些发现的解释还应考虑当前WHO、国际癌症研究机构（IARC）和欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）关于Ki-67评估和肿瘤分类的建议。
6. 可能将维生素D缺乏与GEP-NENs肿瘤侵袭性联系起来的间接机制
当前可用的临床研究不支持低维生素D状态与GEP-NENs更具侵袭性行为之间的因果关系。尽管如此，已经提出了几种生物学合理的机制，包括免疫反应调节、慢性炎症和可能间接影响肿瘤生物学的免疫代谢途径。
6.1. 维生素D作为免疫反应调节剂
维生素D通过VDR信号参与先天性和适应性免疫反应的调节。VDR和维生素D代谢酶在几种免疫细胞群体中表达，包括T淋巴细胞、树突状细胞、单核细胞和巨噬细胞。实验研究表明，活性维生素D代谢物通过减少Th1和Th17反应、降低选定的促炎介质产生和支持调节性T细胞功能来调节免疫反应。这些过程可能有助于限制持续的低度炎症。然而，当前证据几乎完全来自实验和转化研究，在GEP-NENs患者中的直接数据仍然有限。
6.2. 慢性炎症与神经内分泌肿瘤进展
慢性炎症已被认为是通过促进增殖、血管生成、侵袭、转移潜能和肿瘤微环境重塑来促进肿瘤进展的机制之一。鉴于GEP-NENs通常呈惰性病程，长期暴露于炎症介质和代谢紊乱可能随时间影响疾病行为。支持这些过程在GEP-NENs中直接作用的发现仍然有限。维生素D缺乏也被认为通过受损的VDR依赖性调节途径参与持续低度炎症。支持这一假设的证据主要来自机制研究以及在其他恶性肿瘤和慢性炎症性疾病中的观察。
6.3. 维生素D-免疫代谢轴
免疫代谢描述了肿瘤微环境中代谢调节与免疫功能之间的相互作用。实验研究表明，维生素D可能影响参与细胞分化、氧化应激反应和炎症信号传导的VDR依赖性途径。这些机制与GEP-NENs生物学的相关性仍不确定。另一个与维生素D生物学相关的概念是“个人维生素D反应指数”，它反映了对维生素D调节的分子反应的个体间变异性。这种变异性可能部分解释跨研究报告的不一致临床关联，尽管其在GEP-NENs患者中的意义尚未确立。
6.4. 间接机制总结
现有实验和转化数据支持几种生物学合理的机制，通过这些机制维生素D缺乏可能间接影响肿瘤生物学，包括免疫失调、慢性炎症和改变的免疫代谢信号。然而，当前临床数据不支持低维生素D状态与GEP-NENs疾病进展之间的因果关系。低血清25(OH)D浓度可能反而反映较差的总体状况、营养不良、慢性炎症或更晚期疾病负担，而非作为疾病进展的独立驱动因素。
7. GEP-NENs患者维生素D缺乏的临床后果
尽管维生素D缺乏与GEP-NENs肿瘤侵袭性之间的关系仍不确定，但低维生素D状态的临床后果不仅限于肿瘤学结局。最重要的影响涉及骨代谢、营养状况和总体功能状态。几项研究表明，GEP-NENs患者经常出现营养障碍和脂溶性维生素（包括维生素D）缺乏。这些异常可能导致代谢并发症、骨健康受损和生活质量下降。
7.1. 维生素D-PTH轴与骨健康
维生素D缺乏导致继发性甲状旁腺功能亢进症、骨转换增加和进行性骨丢失。这些过程在骨量减少和骨质疏松症的发展中已被充分确立。在GEP-NENs患者中，骨代谢紊乱的风险可能因疾病特异性因素（如吸收不良、慢性胃肠道症状、营养障碍和全身治疗）而进一步增加。临床和综述研究表明，骨矿物质密度降低和钙磷代谢紊乱在GEP-NENs患者中相对常见。例如，在小肠神经内分泌肿瘤患者中，骨矿物质密度降低的报告率高达82%，而同一队列中维生素D缺乏的患病率约为74%。这些异常很可能是多因素的，维生素D缺乏是更广泛代谢表型的一个组成部分。这些并发症在临床上很重要，因为骨质疏松症和骨折风险可能显著影响慢性病患者的身体功能、活动能力和生活质量。
7.2. 维生素D、肌肉健康与肌少症
除了在骨代谢中的既定作用外，维生素D还有助于肌肉功能、身体表现和肌肉质量的维持。维生素D缺乏与几种慢性病人群中的肌肉无力、身体功能受损和肌少症风险增加有关。由于慢性疾病、营养障碍、吸收不良、体力活动减少和治疗相关因素，GEP-NENs患者可能特别容易损失肌肉质量。新兴发现支持肌少症可能对神经内分泌肿瘤患者的临床结局和生活质量产生不利影响，尽管将维生素D缺乏与GEP-NENs中特定肌少症直接联系起来的证据仍然有限。营养状况、身体成分和肌肉力量的评估可补充维生素D状态的评估，特别是在晚期疾病、慢性腹泻、吸收不良或显著体重减轻的患者中，提供更全面的营养和功能状态评估。
7.3. 高风险患者群体
某些GEP-NENs患者亚群似乎特别容易发生维生素D缺乏及其代谢后果。这尤其适用于慢性吸收不良、营养不良、既往胃肠道手术、胰腺功能不全或持续性腹泻的患者。观察性研究报告了约三分之二的GEP-NENs患者低25(OH)D浓度。在一个前瞻性队列中，基线时66.8%的患者存在维生素D缺乏或不足，而约15%的患者尽管反复建议非处方补充，仍保持维生素D缺乏，表明在选定患者中纠正缺乏可能具有挑战性。接受SSA治疗的患者也需要仔细的营养监测。当前证据支持维生素D缺乏更与吸收不良和总体疾病负担相关，而非SSA治疗本身。MEN1患者代表另一个重要的高风险群体。在这些患者中，并存的原发性甲状旁腺功能亢进症可能导致钙磷代谢的慢性紊乱，而高钙血症可能使维生素D状态的解释复杂化并延迟对缺乏的识别。长期维生素D-甲状旁腺激素轴紊乱被认为进一步增加骨骼并发症的风险。
7.4. 临床护理中的实际意义
鉴于GEP-NENs患者中维生素D缺乏的高患病率，应考虑评估血清25(OH)D浓度，特别是在缺乏风险增加的患者中。这包括吸收不良、既往胃肠道或胰腺手术、慢性腹泻、营养不良、骨量减少、骨质疏松症或MEN1相关原发性甲状旁腺功能亢进症的患者。尽管观察性研究报告了维生素D状态与肿瘤学结局（包括PFS和OS）之间的关联，但当前数据未证明纠正维生素D缺乏直接改善GEP-NENs患者的这些结局。在常规临床实践中，纠正维生素D缺乏仍然是代谢和骨骼护理的重要组成部分。然而，维生素D补充在骨质疏松症和脆性骨折一级预防中的作用仍存在争议。虽然纠正维生素D缺乏被推荐为骨质疏松症综合管理的一部分，但最近的美国内分泌学会临床实践指南得出结论，当前证据不足以支持普遍补充维生素D或为一般人群的疾病或骨折预防设定固定的血清25(OH)D目标浓度。总之，这些发现支持根据当前骨和代谢健康建议识别和治疗维生素D缺乏，同时考虑GEP-NENs患者的具体临床特征。
8. 治疗干预：补充与维生素D类似物
8.1. GEP-NENs患者的维生素D补充
GEP-NENs患者中维生素D缺乏的高患病率支持将补充考虑为常规代谢和骨健康护理的一部分。目前关于GEP-NENs补充的可用证据仍然有限，且主要基于观察性研究。Robbins等人报告，关于非处方维生素D补充的简单建议与GEP-NETs患者血清25(OH)D浓度的改善相关。同时，一些患者尽管补充，仍保持维生素D缺乏。这表明选定个体，特别是那些有吸收不良或既往胃肠道手术的患者，可能需要更个体化的管理策略。在同一研究中，既往腹部手术与较低的25(OH)D浓度相关，而SSA治疗在多变量分析中未被确定为维生素D状态的独立预测因子。Altieri等人还强调了GEP-NETs患者骨量减少和骨质疏松症风险增加，并强调了识别和纠正维生素D缺乏作为支持性代谢护理一部分的重要性。重要的是，目前没有随机临床试验评估维生素D补充对GEP-NENs患者肿瘤学结局（如PFS或OS）的影响。因此，维生素D补充目前应被视为支持性代谢干预，而非抗癌治疗策略。
8.2. 补充的安全性及实际考虑
当根据当前临床建议并在选定患者中适当监测钙磷代谢时，维生素D补充通常被认为是安全的。在MEN1相关原发性甲状旁腺功能亢进症患者中可能需要特别谨慎。在这些患者中，钙-甲状旁腺激素轴的慢性紊乱可能增加补充期间高钙血症的风险。当前MEN1管理指南强调在该患者群体中监测钙磷代谢和长期骨健康的重要性。在临床实践中，应考虑定期评估血清25(OH)D浓度，特别是在持续缺乏风险增加的患者中。监测频率应根据基线维生素D状态、营养状况、吸收不良的存在、既往胃肠道手术、胰腺功能不全以及对补充的反应进行个体化。这包括既往胃肠道手术、慢性吸收不良、胰腺功能不全、营养不良或慢性腹泻的患者。根据临床情况，监测钙和PTH浓度也可能是适当的，特别是在怀疑钙磷代谢紊乱的患者中。
8.3. 维生素D类似物：临床前证据与未来展望
除了标准补充外，几种合成维生素D类似物和VDR激动剂已在实验肿瘤学模型中得到研究。这些化合物旨在保留骨化三醇的抗增殖特性，同时降低高钙血症风险。实验研究表明，VDR依赖性信号可能影响参与细胞增殖、分化、凋亡和炎症调节的途径。尽管这些发现促进了维生素D类似物的开发，但它们的临床应用仍然有限。几种低钙血症类似物，包括EB1089、inecalcitol和帕立骨化醇，已在早期临床研究中得到评估。虽然通常报告了可接受的安全性，但尚缺乏一致的临床获益证据。同样，其他综述得出结论，有前景的临床前活性尚未转化为常规肿瘤学实践，原因是与钙代谢、给药策略和临床试验设计相关的局限性。关于维生素D补充和维生素D类似物的可用发现在表7中总结。重要的是，没有临床研究证明维生素D类似物在GEP-NETs患者中的有效性。因此，它们在此情况下的角色仍应被视为实验性。
8.4. 维生素D评估和补充的实际考虑
尽管目前缺乏针对GEP-NENs患者维生素D补充的疾病特异性建议，但可以从现有证据以及相关内分泌和肿瘤学指南中得出几个实际考虑。这些考虑主要涉及识别维生素D缺乏风险增加的患者、适当的监测以及作为支持性代谢护理（而非抗癌治疗）一部分的缺乏纠正。主要实际考虑在表8中总结。本表中呈现的实际考虑基于当前可用发现和相关内分泌及肿瘤学指南。它们不应被解释为GEP-NENs特异性的临床实践指南。
9. 当前证据的局限性
尽管对维生素D在神经内分泌肿瘤中作用的兴趣日益增加，但目前可用的临床数据仍然有限，应谨慎解释。大多数已发表的研究是观察性和回顾性的。这极大地限制了建立维生素D缺乏与肿瘤行为之间因果关系的能力。因此，仍不清楚低25(OH)D浓度是否促进疾病进展，还是反映更晚期疾病、营养不良、慢性炎症或更差的总体临床状况。另一个相关局限性是GEP-NENs的显著异质性。原发肿瘤部位、组织学分化、Ki-67增殖指数、疾病分期和治疗策略的差异使得研究之间的直接比较变得困难，并限制了现有发现的普遍性。文献的解释进一步受到研究之间方法学差异的复杂化。这些包括维生素D缺乏定义的变异性、25(OH)D浓度不同临界值以及实验室评估方法的差异。许多研究还缺乏对潜在混杂因素（如肿瘤负荷、吸收不良、营养状况、全身治疗和伴随代谢紊乱）的全面调整。因此，当前可用证据仍应主要被视为假设生成而非确定性。
10. 综合监测与个体化医疗
由于维生素D在骨代谢和更广泛代谢调节中的双重作用，评估维生素D状态可被视为GEP-NENs患者综合多学科护理的一部分，特别是在骨健康、营养状况和长期代谢并发症的背景下。在缺乏风险增加的患者中，在诊断时和长期随访期间定期评估血清25(OH)D浓度可能特别相关。然而，最佳血清25(OH)D浓度仍不确定。一些区域代谢和骨质疏松症导向的建议提出了血清25(OH)D浓度30–50 ng/mL为最佳。相比之下，2024年美国内分泌学会临床实践指南发现证据不足以定义通用的结局特异性目标浓度，且不再支持一般人群之前30 ng/mL的目标。重要的是，这些最新建议主要针对没有维生素D治疗或检测既定适应症的个体制定，因此应谨慎应用于具有疾病相关缺乏风险因素的GEP-NENs患者。除了其在钙磷稳态和骨代谢中的既定贡献外，维生素D作为反映肿瘤生物学
