抗Zic4和抗NMDAR阳性患者及其与临床病程和影像诊断结果的相关性——病例报告

《Diagnostics》：Anti-Zic4- and Anti-NMDAR-Positive Patients and Their Correlation with Clinical Course and Image Diagnostic Findings—Case Reports

　　

背景/目的：副肿瘤性神经综合征（PNSs）是一组罕见疾病，存在于各种类型的恶性肿瘤中。在大多数情况下，PNSs先于肿瘤的临床症状和诊断数年出现。因此，识别这些神经疾病至关重要，因为早期诊断肿瘤可为及时启动治疗提供机会，并可能改善患者预后。病例展示：研究人员使用间接免疫荧光法（IIFA）和免疫印迹法（IB）检测了两例PNS患者的血清和脑脊液（CSF）样本中的抗神经元抗体（ANeAs）组。两例患者均为抗Zic4阳性。此外，一例患者同时为抗Zic4和抗NMDAR阳性。这些个体在计算机断层扫描（CT）和磁共振成像（MRI）上也表现出异常——局灶性病变提示副肿瘤性小脑变性（PCD）和肿瘤。在随访的神经影像学检查中，未发现肿瘤。讨论：研究人员对一例PNS患者病例系列进行了深入研究。抗Zic4与PCD相关，而抗NMDAR与自身免疫性抗NMDAR脑炎相关。这些病例系列可能代表一种与自身免疫性脑炎相关的可能的非副肿瘤性小脑综合征。此外，这些个体需要接受长期随访，以便早期发现可能的恶性肿瘤。结论：在本研究中，研究人员重点研究了两例病例系列，患者神经功能严重受损，CT和MRI显示异常提示PCD，且ANeAs（抗Zic4和抗NMDAR）阳性。通过本研究，研究人员旨在强调对患者进行彻底的临床和实验室随访以最终发现肿瘤的必要性。

**论文解读文章**

**研究背景**
副肿瘤性神经综合征（PNSs）是一组由肿瘤间接引起的免疫介导的神经系统疾病，其机制是肿瘤表达与神经元抗原性相同的蛋白，触发免疫反应。高滴度的抗神经元抗体（ANeAs）靶向细胞内神经元抗原（称为“肿瘤神经抗原”），在超过95%的病例中与潜在恶性肿瘤相关。早期识别PNSs至关重要，因为筛查隐匿性肿瘤可促进及时启动免疫调节治疗，改善患者预后。然而，部分患者即使存在ANeAs，也可能长期不出现肿瘤，或神经系统症状先于肿瘤数年出现，给诊断和随访带来挑战。抗Zic4（锌指蛋白4）抗体与小细胞肺癌（SCLC）和副肿瘤性小脑变性（PCD）密切相关，而抗NMDAR（N-甲基-D-天冬氨酸受体）抗体则与自身免疫性抗NMDAR脑炎相关。两种抗体共存的病例极为罕见，其临床病程、影像学表现及与肿瘤的关系尚不明确。本研究旨在通过两例病例分析，探讨抗Zic4和抗NMDAR阳性患者的临床特征、神经影像学发现及长期随访的意义，以促进早期诊断和改善预后。论文发表在《Diagnostics》。

**主要技术方法**
研究人员使用间接免疫荧光法（IIFA）和免疫印迹法（IB）检测了两例患者的血清和脑脊液（CSF）样本。IIFA试剂盒（Autoimmune Encephalitis Mosaic 6）用于检测靶向细胞表面神经元抗原的ANeAs（包括NMDAR、CASPR2、AMPAR1/2、LGI1、DPPX、GABAbR）；IB试剂盒（EUROLINE Paraneoplastic Neurological Syndromes 12 Ag）用于检测靶向细胞内神经元抗原的ANeAs（包括Hu、Ri、Yo、Ma2/Ta、amphiphysin、recoverin、Zic4、titin、GAD65、CV2、SOX1、Tr）。样本来自保加利亚普罗夫迪夫医科大学研究所。患者1（38岁女性）于2023年8月入院，患者2（66岁男性）于2023年11月入院。两例患者均在6个月内（2023年8月至2024年1月）进行了两次ANeAs检测。此外，还进行了计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）、正电子发射断层扫描（PET-CT）、脑电图（EEG）、肌电图（EMG）及实验室检查（血常规、生化、凝血、CSF分析等）。

**研究结果**
**1. 患者信息与临床发现**
患者1表现为右侧肢体和颈部节律性抽搐（局灶性运动性阵挛发作，意识保留），伴有椎体外系综合征（口面部肌张力障碍）、锥体束综合征（腱反射亢进、巴宾斯基征阳性、严重四肢轻瘫）和多发性神经炎综合征（下肢腱反射减弱至消失）。患者2表现为进行性步态障碍、手部无力及完全残疾，伴有脑干综合征（核间性眼肌麻痹、吞咽困难）和多发性神经炎综合征（四肢轻瘫、深感觉障碍）。

**2. 抗体检测结果**
患者1于2023年10月血清抗Zic4抗体高强度（带强度=54）且血清和CSF抗NMDAR阳性；2个月后（2023年8月）再次检测，抗Zic4强度升高至105（高阳性）。患者2于2024年1月血清抗Zic4低强度（=19），但2个月前（2023年11月）为中等强度（=48）。抗Zic4与PCD相关，抗NMDAR与自身免疫性脑炎相关。

**3. 影像学诊断**
患者1胸部CT示双侧实性结节（提示转移），MRI示小脑及额叶受累。患者2 MRI示小脑变性病变。随访期间（CT、MRI、PET-CT）均未发现肿瘤。

**4. 实验室检查异常**
两例患者CSF中IgG和总蛋白升高，白细胞降低。患者1出现贫血、血小板减少、纤维蛋白原升高、降钙素原（PCT）升高、C反应蛋白（CRP）升高，血pH升高、pCO₂降低。患者2出现白细胞增多、中性粒细胞比例升高、单核细胞和淋巴细胞比例降低，血pCO₂升高、pO₂降低。患者1肿瘤标志物CA 19-9（221 U/mL）和CA125（105.1 IU/mL）显著升高。

**5. 神经电生理与病理**
患者2肌电图（EMG）证实严重多发性神经病。患者1脑电图（EEG）无局灶性或阵发性异常。患者1活检未发现肿瘤细胞。

**6. 诊断与治疗**
患者1诊断为全身性癫痫（结构病因性，双侧肌阵挛发作），接受丙戊酸钠、左乙拉西坦、舒巴坦/头孢哌酮、阿米卡星及ICU甲基泼尼松龙治疗。患者2诊断为炎性多发性神经病，接受林格氏液、地塞米松、奥美拉唑、托拉塞米、氯化钠及甲基泼尼松龙治疗。未进行血浆置换。

**讨论与结论**
讨论部分指出，患者1的抗Zic4高强度与严重神经功能缺损（局灶性运动性发作、锥体束综合征、多发性神经炎）相关，抗NMDAR阳性符合自身免疫性脑炎诊断标准（格拉乌斯等，2017）。患者2的抗Zic4阳性与进行性小脑共济失调和脑干功能障碍（菱形脑炎）相关。两例患者均未发现肿瘤，但PNSs可能先于肿瘤诊断数年，因此需长期随访（至少4年）。本研究首次报道了抗Zic4和抗NMDAR双阳性且影像学提示小脑变性的可能非副肿瘤性病例。结论强调，使用ANeAs组合检测（靶向细胞内和细胞表面抗原）有助于识别PCD患者，早期诊断抗NMDAR脑炎可启动免疫调节治疗改善预后，但两例患者需长期随访以排除隐匿性恶性肿瘤。