综述：诊断方法学进展改善胰腺导管腺癌预后

《Diagnostics》：Diagnostic Method Advancement to Improve the Prognosis of Pancreatic Ductal Adenocarcinoma

　　

胰腺导管腺癌（PDAC）预后较差，早期诊断对改善患者结局至关重要。超声、计算机断层扫描（CT）及磁共振成像（MRI）等传统影像学手段在检测微小PDAC方面存在局限性。内镜超声（EUS）虽有助于识别小病灶，但即便是微小PDAC仍可能具备侵袭性并发生转移，导致疾病进展至Ⅳ期。改善PDAC预后的最有效策略是诊断局限于导管上皮内的病变，如高级别胰腺上皮内瘤变（HG-PanIN）或原位癌（CIS）。在CT或MRI上识别局灶性胰腺实质萎缩（FPPA）可提示HG-PanIN/CIS的存在，进而推动进一步行序贯胰液抽吸细胞学检查（SPACE）。识别FPPA并开展SPACE可实现0期（HG-PanIN/CIS）PDAC的诊断，最终改善患者预后。

1. 1.
   引言
   胰腺癌是全球癌症相关死亡的主要病因之一。吸烟是其首要风险因素，糖尿病与肥胖患病率的上升预计将进一步推高其发病率，过量饮酒及遗传易感性（约占总体风险的22%–33%）亦参与发病。全球范围内PDAC总体5年生存率仅约10%，过去十年间改善幅度有限，主要归因于晚期诊断及有效筛查手段的缺失。目前不推荐对无症状人群开展普筛，因此识别高危人群并进行密切监测尤为重要。日本国立癌症研究中心数据显示，2012–2015年间确诊的男性与女性PDAC患者5年生存率分别为10.7%与10.2%，在所有癌症类型中处于最低水平。实际长期预后报道不足5%，临床试验入组患者的生存情况显著优于国家登记数据库人群。解剖学上，胰腺毗邻腹腔干、肠系膜上动脉及门静脉等大血管，PDAC极易侵犯血管导致肿瘤不可切除。肿瘤微环境由胰腺星状细胞（PSCs）、成纤维细胞、炎症细胞等组成，其中活化的PSCs大量合成胶原、纤连蛋白等细胞外基质成分，形成致密纤维化间质，介导化疗耐药；尽管FOLFIRINOX及吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇等方案改善了晚期患者预后，但传统影像学手段对早期PDAC的检出仍面临挑战。
2. 2.
   传统诊断方法
   2.1 超声检查
   超声（US）具有无创、经济、普及度高的优势，常作为腹部症状患者的首选检查及健康体检项目。研究显示体检中经US检出的PDAC患者预后显著优于症状出现后确诊者，提示无症状人群US筛查有助于早诊早治。但胰腺位置深在，受胃内气体干扰，显像受限。改良技术如饮用奶茶、改变体位（右侧卧位、半坐位）及饮用脱气水可改善胰腺尤其是胰尾的显示效果。尽管如此，US对≤20 mm PDAC的灵敏度仅为67.3%，但其可识别主胰管扩张、胰腺囊性病变等间接征象，为后续检查提供依据。

2.2 计算机断层扫描

对比增强CT（CECT）是腹部疾病诊断的核心手段，对>2 cm胰腺肿瘤诊断效能较高，但对≤2 cm肿瘤的灵敏度降至69%–78%。双能对比增强CT（DECT）延迟期50 keV图像可提升小胰腺癌的显示效果，但相关研究纳入肿瘤中位大小为22 mm，其在更小病变中的应用仍需验证。肿瘤≤2 cm是限制CECT检出PDAC的主要因素。当原发灶因体积小或与实质密度相近无法直接显影时，上游主胰管扩张、双管征、局灶性胰腺萎缩及轻度延迟强化等继发征象可作为重要诊断线索。

2.3 18F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描/计算机断层扫描

18F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（FDG-PET/CT）对PDGAC具有较高的灵敏度与特异度，但现有研究多聚焦于>2 cm的肿瘤。FDG摄取程度与肿瘤大小正相关，部分容积效应导致≤1 cm病灶的标准化摄取值（SUV）测量不可靠，因此其对极早期病变的检出存在局限。该技术在远处转移评估及分期中的价值已获公认，但其定量参数作为预后生物标志物的临床效用尚未统一，仍需大样本多中心前瞻性研究验证。

2.4 磁共振成像

磁共振成像（MRI）对PDAC分期的灵敏度与特异度与多层螺旋CT（MDCT）相当，但在原发灶检出方面未显示出优势，常作为MDCT等密度胰腺病变的补充检查手段。CT视觉等密度的胰腺腺癌经MRI检出灵敏度可达79.2%，中位病灶直径为2.5 cm。Ⅰ期（<2 cm）PDAC的检出率CT为65.8%、MRI为57.5%，二者互补性强。磁共振胰胆管造影（MRCP）无需对比剂即可清晰显示胰胆管，双管征对其诊断具有较高提示价值。扩散加权成像（DWI）作为功能MRI技术，在直径16–49 mm的PDAC中报道灵敏度达96.2%、特异度达98.6%，但在≤1 cm病灶中评估可靠性不足，其在小PDAC检测中的临床价值仍需更多证据支持。相比CT，MRI无电离辐射、无碘对比剂过敏风险，理论上更适合高危人群筛查，但受限于成本、设备普及度、技术要求及空间分辨率等因素，广泛应用受限。

2.5 内镜超声检查

肿瘤大小是PDAC预后的核心影响因素，≤10 mm浸润性PDAC（TS1a）术后5年生存率达80%，显著高于更大体积肿瘤。内镜超声（EUS）对小PDAC的检出灵敏度优于其他影像学手段：<30 mm病灶灵敏度93%（CT 53%、MRI 67%），≤20 mm病灶灵敏度94.4%（CECT 50.0%），≤10 mm病灶灵敏度超80%（US、CT、PET灵敏度仅17%–75%）。在高危人群筛查中，EUS对胰腺异常检出率为42.6%，高于CT的11.0%与MRI的33.3%，可识别2–5 mm的局灶性病变。但EUS在远处转移尤其是腹外转移评估中存在局限，需联合CT/MRI完成全面分期。研究显示EUS与MRI在高危人群监测中具有互补性：EUS对实性小病灶灵敏度更高，MRI对囊性病变检出更具优势。EUS的另一优势在于阴性预测值（NPV）极高，两项随访约24个月的前瞻性研究显示EUS阴性者无一进展为胰腺癌，NPV达100%。此外，EUS引导下细针穿刺抽吸（EUS-FNA）或细针活检（EUS-FNB）可获取组织标本进行病理确诊，欧洲胃肠道内镜学会（ESGE）指南推荐使用22 G或25 G穿刺针，并要求病理评估包含细胞块或福尔马林固定石蜡包埋组织标本，而非仅依赖涂片细胞学。值得注意的是，即便检出微小浸润性PDAC，仍有约20%的患者预后不佳，因为≤10 mm的肿瘤也可能已进展至Ⅱ–Ⅳ期，一旦突破导管上皮侵入实质即具备转移潜能。因此，实现治愈的关键在于诊断浸润前阶段，即0期HG-PanIN/CIS，此类病变无法通过现有影像学直接显影，需依赖提示其存在的继发征象。本综述中HG-PanIN与CIS因生物学行为及临床意义高度相似，视为同义词使用。

1. 3.
   新型诊断方法
   3.1 局灶性胰腺实质萎缩
   2006年Brune等发现家族性胰腺癌高危人群中，胰腺上皮内瘤变（PanIN）及导管内乳头状黏液性肿瘤（IPMN）常伴发小叶性胰腺实质萎缩，组织学可见腺泡细胞丢失、脂肪替代及纤维化，对应EUS上慢性胰腺炎样表现，且存在KRAS突变。2017年Kikuyama等报道3例HG-PanIN/CIS伴邻近局灶性胰腺实质萎缩，CT及MRI可识别该征象。2020年Nakahodo等正式提出“局灶性胰腺实质萎缩（FPPA）”术语，定义为CT/MRI上相对于主胰管的局灶性、不对称、不规则胰腺实质缺损，常伴胰腺表面不规则，分为凹陷型、纤细型及裂隙型三类，其中纤细型最常见，组织学可见纤维化、脂肪替代或二者混合。研究显示FPPA在HG-PanIN/CIS中的检出率为55.6%，高于主胰管狭窄（MPS，44.0%）。Yamao等发现小PDAC患者中FPPA发生率显著高于良性MPS者（45.8% vs. 7.1%）。Kikuyama等报道FPPA患者中SPACE阳性率达46%，阳性者手术切除后65%病理证实为HG-PanIN/CIS，且FPPA面积>270 mm²与HG-PanIN显著相关。Miki等发现FPPA合并上游胰腺萎缩（UPA）可提示早期胰腺癌沿主胰管的横向扩展。日本全国多中心研究数据显示，Ⅰ期与0期PDAC中FPPA发生率分别为42.0%与41.8%，已被公认为HG-PanIN/CIS的重要影像标志物。但需注意，老龄化、慢性胰腺炎、糖尿病等也可导致胰腺萎缩，需与FPPA鉴别。传统观点认为孤立性MPS对恶性病变的特异度有限（仅12%），而FPPA尤其是伴脂肪替代的局灶性萎缩与恶性病变相关性更强。基于此，建议对PDAC高危人群（家族史、胰腺囊性病变、新发或快速进展糖尿病、重度吸烟、CA19-9升高）常规行CT/MRI检查，若EUS未发现明确占位且存在>270 mm²的FPPA，应进一步行SPACE检查。血清CA19-9对PDAC诊断的中位灵敏度为79%、特异度为82%，>74 U/mL时需警惕PDAC可能，但需排除胆汁淤积及Lewis抗原阴性状态的干扰。

3.2 腺泡-导管化生

研究证实PanIN可导致小胰管梗阻，引发小叶中心性萎缩及腺泡-导管化生（ADM）。ADM本是慢性炎症或损伤后的可逆再生过程，但在持续致癌KRAS激活下可演变为不可逆改变，重编程的腺泡细胞进展为PanIN并最终发展为PDAC。ADM常伴PanIN周围腺泡小叶萎缩，其机制可能与小胰管梗阻相关。这种斑片状萎缩为高危人群早期胰腺肿瘤的影像学检测提供了潜在靶点。此外，PDAC浸润前沿的癌相关腺泡萎缩（CAAA）伴ADM样病变及促结缔组织增生反应，可塑造促进局部侵袭的肿瘤微环境。

3.3 序贯胰液抽吸细胞学检查

传统经内镜逆行胰胆管造影（ERCP）获取的胰液细胞学虽特异度高，但对PDAC的灵敏度仅36.4%。序贯胰液抽吸细胞学检查（SPACE）通过在鼻胰管引流（ENPD）导管留置期间多次收集胰液进行系列细胞学分析，显著提升诊断效能。研究显示SPACE对包括CIS在内的PDAC灵敏度可达100%，特异度83.3%，总准确率95%；另一方案（留置导管3天，6次采样）灵敏度为80%，特异度100%，准确率87%，均显著优于传统胰液细胞学。但SPACE需住院留置ENPD导管，存在术后ERCP胰腺炎（PEP）风险。研究证实使用4 Fr而非5 Fr导管可将PEP发生率从12.4%降至4.1%，联合围操作期直肠非甾体抗炎药及积极静脉补液等预防措施，可进一步提升其安全性与临床应用价值。

3.4 FPPA与PDAC的关联

FPPA被认为是PanIN的影像学表现，后者经HG-PanIN进展为PDAC。多数PDAC病灶紧邻原有FPPA，肿瘤中心与FPPA边缘平均距离为7.93 mm，随着肿瘤增大逐渐取代萎缩区实质，提示FPPA可能是癌前病变或胰腺癌发生的最早期影像表现。研究报道27%的PDAC患者在确诊前可检测到FPPA，且均位于胰体尾。但胰头PDAC中FPPA检出率较低（10.4% vs. 胰体尾43.6%），可能与胰头解剖特点有关：三维曲面结构使二维影像难以准确评估萎缩范围，腹侧与背侧原基融合部的小范围萎缩不易造成轮廓改变。修订定义后（胰头采用“进行性局灶性胰腺实质萎缩”标准，胰体尾沿用三型分类），PDAC确诊前FPPA检出率提升至83%，胰头占比60%，支持其为胰腺癌发生的早期征象。FPPA平均早于PDAC确诊33–54个月出现，组织学对应KRAS驱动下的ADM过程，伴随腺泡萎缩、脂肪替代及纤维化，是干预可治愈阶段的宝贵窗口。此外，FPPA还有助于鉴别PanIN相关的潴留囊肿与IPMN：后者源于导管上皮GNAS突变，不涉及腺泡成分，一般不伴小叶萎缩。

1. 4.
   结论
   EUS对小体积PDAC的检出效能优于US、CT及MRI，但小肿瘤不等同于早期病变，≤10 mm的TS1a PDAC仍可能已达Ⅱ–Ⅳ期。相比之下，0期HG-PanIN/CIS作为最早期的癌变阶段，无转移潜能，是改善预后的关键干预节点。临床实践中识别CT/MRI上的FPPA，并对适宜患者开展SPACE，有望实现PDAC的早期精准诊断，最终提升患者生存获益。