《Brain Sciences》：Cognitive Impairment Associated with Chemotherapy: Neuroimmunological Interactions, Gut–Brain Axis, and Therapeutic Approaches
化疗是一种旨在控制或根除肿瘤细胞的治疗方法；然而，患者可能会经历多种治疗相关的不良反应。化疗相关认知障碍（CRCI），临床上称为“化学脑”，是一种常见的并发症，持续时间从数月至数年，影响17%至70%的癌症患者。这些认知缺陷不仅损害社会、教育和职业功能，还可能通过干扰药物依从性和健康相关行为而影响生存结局。新兴证据汇聚于一个整合性级联反应，其中化疗诱导的全身性炎症、肠道菌群失调、血脑屏障破坏、小胶质细胞/星形胶质细胞激活以及海马神经发生受损依次作用，而非独立通路。潜在的病理生理机制包括神经炎症、神经发生减少、树突棘丢失、氧化应激、激素变化、表观遗传修饰和线粒体功能障碍。相比之下，修复机制涉及复杂的胶质细胞反应，特别是星形胶质细胞和小胶质细胞的反应。新兴研究表明微生物组变化与认知衰退之间存在联系，证明了肠脑轴（gut–brain axis, GBA）中双向沟通的重要性。当前研究旨在确定识别化学脑的适当测试。因此，研究人员提出了几种生物标志物，如GFAP、S100β和异前列腺素，用于评估化学脑，同时使用筛查工具如MoCA、MMSE和CAB-CF来评估认知障碍并实现早期检测。药物候选物——包括锂、氟西汀、哌甲酯、莫达非尼、二甲双胍、阿戈美拉汀和褪黑素——以及营养和生活方式干预，如体育锻炼、omega-3脂肪酸、姜黄素、益生菌和中药方剂，已在动物模型中得到主要研究。这些仍是候选疗法，未经验证；在CRCI人群中的临床证据有限、异质性高或缺乏，在提出任何建议之前需要进行有充分效力的随机对照试验。然而，改善症状的最佳策略仍不明确，因为各种方法产生了混合结果。本综述提供了化学脑的全面概述，重点关注其分子机制、与肠脑轴的相互作用以及改善癌症幸存者生活质量的潜在治疗靶点。
2. Pathophysiological Mechanisms of Chemobrain
2.1. Neuronal Damage Induced by Chemotherapy
化疗相关认知障碍（CRCI）的症状严重程度受多种因素影响，包括具体化疗药物、治疗持续时间、癌症分期及患者肿瘤病史。宿主因素如种族、饮食、体重指数、社会经济状况和更年期状态也被认为影响症状出现，但其确切作用尚需深入探索。尽管研究广泛，但将不同化疗药物与认知缺陷联系起来的特异性机制仍不明确。潜在机制包括海马细胞增殖和组蛋白修饰的破坏、表观遗传改变、活性氧（ROS）浓度升高导致的氧化应激增加，以及激素变化。大脑因富含多不饱和脂肪酸、抗氧化能力有限且耗氧量大，对氧化损伤高度敏感。ROS通过影响必需蛋白质、脂质和DNA介导脑损伤，最终导致细胞死亡。化疗药物还会引起内分泌变化，影响中枢神经系统（CNS），如增加血清素、乙酰胆碱、组胺和多巴胺的分泌，并升高瘦素水平导致食欲下降。此外，即使未接受化疗，肿瘤细胞产生的细胞因子（如TNF-α和IL-6）也会导致促炎状态，与认知障碍和血脑屏障（BBB）通透性增加相关。高浓度ROS破坏BBB，使促炎细胞因子进入大脑；氧化应激激活Toll样受体4（TLR4），释放TNF-α，激活核因子κB（NF-κB），进而诱导一氧化氮合酶（iNOS），加剧氧化应激，最终导致线粒体功能障碍和细胞色素c释放。活化的NF-κB还增加促凋亡蛋白Bax和p53，降低BCL2水平，激活凋亡级联反应，导致神经元凋亡。保护机制如载脂蛋白A1（ApoA1）通过JAK/STAT3通路阻断TNF-α和IL-1β过度表达，但癌症患者的氧化应激会损害ApoA1功能，导致NF-κB异常激活，持续神经元损伤。这些机制共同导致细胞损伤和死亡，表现为化学脑的主要神经系统变化：神经发生减少（尤其在成年海马齿状回颗粒下层、室下区和纹状体）、树突棘丢失导致皮质变薄、异常神经递质释放（如多柔比星治疗增加乙酰胆碱酯酶活性、减少胆碱和谷氨酸吸收；卡铂治疗减少纹状体多巴胺和缝核血清素释放）、微管破坏（与紫杉醇、多西他赛、伊沙匹隆、长春新碱等药物相关）以及反应性胶质增生（与甲氨蝶呤、多西他赛和环磷酰胺相关）。
2.2. Neuroregeneration and Repair Mechanisms
中枢神经系统（CNS）由神经元和胶质细胞组成。胶质细胞包括小胶质细胞、少突胶质前体细胞（OPCs）、少突胶质细胞和星形胶质细胞。星形胶质细胞在维持突触稳态、调节细胞外液离子和pH、以及通过释放花生四烯酸衍生物调节CNS血流方面发挥重要作用，并参与神经递质（谷氨酸、GABA和甘氨酸）的摄取和释放。在CNS创伤、感染、缺血或神经退行性病理条件下，星形胶质细胞进入反应性状态，称为“星形胶质细胞反应性”或“反应性星形胶质增生”，包括形态、功能和基因表达的改变。星形胶质细胞分为两种表型：A1型（促炎，抑制轴突生长和突触发育）和A2型（抗炎，恢复BBB并提供神经保护）。小胶质细胞根据激活状态可呈现M1表型（释放促炎因子IL-1β和TNF-α，增强细胞反应并激活星形胶质细胞反应性）或M2表型（参与组织修复和细胞外基质重建，由IL-4和IL-10促进）。化疗药物（如多柔比星、米托蒽醌、表柔比星、甲氨蝶呤、环磷酰胺和紫杉醇）诱导胶质纤维酸性蛋白（GFAP）释放增加，导致星形胶质增生并促进A1表型表达。同时，化疗方案增加促炎因子表达，并导致谷氨酸兴奋性毒性和细胞死亡。小胶质细胞M1表型的表达进一步增强促炎因子释放，促进星形胶质细胞A1表型表达。修复机制涉及促进星形胶质细胞A2和小胶质细胞M2表型的早期出现，可部分限制化疗后的认知障碍。治疗策略需减少小胶质细胞M1标志物。
3. Assessment Tools for Cognitive Impairment in Chemobrain
化疗相关认知障碍（CRCI）的准确评估需要适当的筛查工具，这些工具主要用于识别认知障碍的存在和严重程度，而非诊断特定疾病。常用的认知筛查工具包括简易精神状态检查（MMSE）、蒙特利尔认知评估（MoCA）以及最近用于化学脑研究的认知评估电池（CAB-CF）。这些工具的方法学特性已在其他文献中广泛综述。
4. Biomarkers of Neuroinflammation and Cognitive Impairment: Preclinical Evidence, Clinical Findings, and Emerging Hypotheses
4.1. Biomarkers for Astrocyte Damage
4.1.1. Glial Fibrillary Acidic Protein (GFAP)
GFAP是星形胶质细胞中的细胞骨架蛋白，维持细胞结构。脑损伤时，反应性星形胶质增生导致GFAP表达升高并释放入脑脊液（CSF）。研究发现CSF中GFAP（cGFAP）水平升高与海马体积减小相关，可能反映该区域突触完整性丧失。在神经退行性疾病中，GFAP水平与认知测试结果相关，高GFAP水平与低MMSE评分和快速认知衰退相关，尤其在路易体痴呆患者中。化疗队列中观察到GFAP升高，但多数研究测量的是星形胶质细胞损伤而非直接认知终点，其特异性尚未确定。
4.1.2. S100β
S100β是一种钙结合蛋白，主要存在于胶质细胞，参与神经元损伤后的CNS再生。低浓度（<500 nm）时促进神经突生长和神经元存活；高浓度时诱导炎症细胞因子（如IL-6）表达，导致凋亡。研究显示血浆S100β水平升高与阿尔茨海默病及化疗后认知障碍相关，但调整变量后关联不显著。S100β是CRCI的新兴候选标志物，但需进一步验证其对化疗相关认知衰退的特异性。
4.2. Biomarkers for Oxidative Stress and Pro-Inflammatory Cytokines
4.2.1. Isoprostanes
异前列腺素是花生四烯酸经自由基非酶促过氧化形成的类前列腺素化合物。F2-异前列腺素（F2-IsoP）被认为是氧化应激的可行生物标志物，与认知衰退有轻微关联。在阿尔茨海默病中，PGF2α和8,12-iso-iPF2α VI与神经炎症和氧化应激相关。在急性淋巴细胞白血病治疗患者中，F2-IsoP水平升高与认知测试得分较低相关。这些发现仅限于儿科白血病的小样本研究，对成人肿瘤人群的预测价值尚未验证。
4.2.2. Pro-Inflammatory Cytokines
化疗诱导的细胞因子（如IL-1β、IL-6、TNF-α和IL-8）可穿过BBB，导致神经炎症和认知缺陷。前瞻性研究显示，化疗后IL-1β、IL-6和TNF-α水平升高与乳腺癌患者认知功能下降相关；血清IL-8水平升高与自我感知认知较差相关。血清IL-6水平升高与老年人群MMSE评分较低相关，可能与IL-6介导的小胶质细胞激活有关。细胞因子可用于风险分层，但作为非特异性炎症标志物，不能单独诊断化学脑。
4.3. Emerging Biomarkers
4.3.1. Exosomes
外泌体是30-200 nm的细胞外囊泡，携带蛋白质、脂质和遗传物质，可穿过BBB，可能成为外周炎症调节CNS过程的途径。外泌体可包含miRNA，干扰基因表达或引发神经炎症。例如，Chen等人从紫杉烷诱导的周围神经病变患者血清外泌体中鉴定出12种特征蛋白。外泌体作为生物标志物仍有限制，需进一步研究。
4.3.2. Neurogranin
神经颗粒素是一种突触后神经元特异性蛋白，通过钙和钙调蛋白信号通路参与突触再生和长时程增强。在动物模型中，其减少与认知缺陷相关，可能由突触功能障碍和神经元损伤导致。在化学脑中，突触过程可能受影响，因此神经颗粒素与认知功能丧失之间可能存在相互作用，但该作用在CRCI中仍为假说。
4.3.3. Neurofilament Light Chain (NfL)
神经丝轻链（NfL）是神经元的结构蛋白，其在CSF和血液中的存在反映轴突损伤。使用超灵敏技术（如Simoa）可检测极低血浆浓度。Velasco等人发现血浆NfL（pNfL）水平随化疗治疗和评估阶段变化，治疗期间升高，治疗后下降，且与化疗诱导的周围神经毒性严重程度相关。pNfL可能指示化疗期间的轴突损伤，但该研究测量的是周围神经毒性而非中枢认知障碍，其用于CRCI的验证尚需进行。
5. Chemotherapy-Related Cognitive Impairment and Gut Microbiota: The Gut–Brain Axis
微生物群指特定栖息地内的生物群落，微生物组则指微生物群与其栖息地（包括代谢物和基因）的相互作用。健康平衡称为共生（eubiosis），结构多样性破坏称为菌群失调（dysbiosis）。肠道微生物群在生命早期建立，受分娩方式、饮食、环境等因素影响，成人肠道主要由四种菌门组成：拟杆菌门（Bacteroidota）、放线菌门（Actinomycetota）、厚壁菌门（Bacillota）和变形菌门（Pseudomonadota）。肠脑轴（GBA）是肠道与CNS之间的复杂双向相互作用。肠道微生物群通过自主神经系统、神经内分泌和免疫系统、下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴及代谢途径调节脑活动。主要通信途径包括神经通路（尤其是迷走神经）、代谢物（如短链脂肪酸SCFAs）和免疫通路。SCFAs（乙酸、丙酸、丁酸）可减少肠道通透性，支持免疫过程，调节细胞因子产生。菌群失调可导致促炎细胞因子升高，穿过BBB或作用于神经，改变神经元功能，并增加肠道屏障通透性，使脂多糖（LPS）进入血液，诱发全身炎症反应。化疗药物通过细胞毒性作用改变细菌群落：研究显示，非霍奇金淋巴瘤患者化疗后，厚壁菌门和放线菌门减少，变形菌门增加；特定菌属（如Bacteroides、Collinsella等）丰度变化与认知下降相关。化疗诱导的菌群失调可能通过GBA触发炎症级联反应，影响认知功能。口腔微生物组作为GBA的组成部分也受到关注，化疗诱导的口腔菌群失调可能通过损伤黏膜屏障促进微生物易位，加剧全身炎症和神经炎症。
6. Chemotherapy-Related Cognitive Impairment and Genetic Variant Associations
遗传因素部分决定CRCI的易感性。在乳腺癌幸存者中，GSK3β rs3107669基因变异（C/C基因型）与回顾性记忆缺陷显著相关。COMT基因变异（rs737865、rs165599）与前瞻性记忆结果相关，且HER2状态可能影响COMT基因型对认知的调节作用。APOE4基因型在幼年大鼠模型中增加对多柔比星所致认知损害的易感性，表现为海马神经发生减少和GFAP水平升高。基于UK Biobank数据的炎症多基因风险评分（iPRS）与化疗相关认知衰退无显著关联，但与疲劳轨迹相关，表明炎症遗传负担可能对认知与身体症状有不同影响。BRCA1/2基因变异（参与同源重组修复）可能加剧多柔比星的神经毒性，导致神经元丢失、氧化应激和BBB通透性增加。这些发现支持CRCI的遗传异质性，并为精准医学策略提供依据。
7. Potential Therapeutic and Preventive Interventions for Chemo Brain
7.1. Pharmacological Approaches
7.1.1. Lithium
锂是一种情绪稳定剂，可能通过降低蛋白激酶C活性发挥作用。在紫杉醇处理的小鼠模型中，锂（20 mg/kg）可预防CRCI。然而，在乳腺癌患者中，锂未显著预防化疗诱导的周围神经病变。其作为CRCI治疗的有效性尚未明确。
7.1.2. Fluoxetine
氟西汀是一种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂。在5-氟尿嘧啶（5-FU）或甲氨蝶呤处理的大鼠中，同时给予氟西汀（10 mg/kg/天）可保护海马依赖性记忆，抑制细胞增殖下降，并逆转甲氨蝶呤对神经发生的负面影响。
7.1.3. Methylphenidate
哌甲酯是一种精神兴奋剂，作为单胺再摄取抑制剂，增加多巴胺和去甲肾上腺素水平。病例系列报告显示，癌症患者使用哌甲酯（10-20 mg/天）后可改善认知表现。在儿童白血病和脑肿瘤幸存者中，剂量0.3-0.6 mg/kg持续三周可改善注意力和社会技能。
7.1.4. Modafinil
莫达非尼是一种精神兴奋剂，用于治疗嗜睡症，其作用机制可能涉及多巴胺受体激动和去甲肾上腺素转运体结合。一些初步研究报告了有益效果，但证据水平因异质性和样本量小而无法确定。
7.1.5. Metformin
二甲双胍是一种双胍类降糖药，通过抑制线粒体复合体I激活AMPK，减少氧化应激。在环磷酰胺和顺铂处理的动物模型中，二甲双胍（5 mg/天或100 mg/kg/天）可改善记忆功能，预防周围神经病变，并保护皮质结构。但结果存在矛盾：与多柔比星联合使用时可能无效甚至加剧认知障碍；与氟尿嘧啶联合使用则加重认知损害并增加死亡率。
7.1.6. Agomelatine
阿戈美拉汀是一种褪黑素受体MT1/MT2激动剂和5-HT2C受体拮抗剂。在甲氨蝶呤诱导的皮质神经毒性大鼠模型中，阿戈美拉汀（20 mg/kg/天，7天）可减轻氧化应激介导的胶质细胞激活，降低GFAP和OLIG2表达，恢复正常BAX/BCL2比值，保护皮质结构。
7.2. Nutritional and Lifestyle Interventions
7.2.1. Physical Activity
体育锻炼可增加VO2峰值、缓解疲劳、改善生活质量和情绪，并提升自我感知认知功能。其机制可能涉及脑源性神经营养因子（BDNF）表达，BDNF与TrkB受体结合，激活下游信号通路，促进细胞存活和长时程增强。研究显示，30分钟有氧或抗阻运动（65-75%心率储备）可改善轻度认知障碍老年人的决策、注意力和反应时间，并增加BDNF和IGF-1水平。在非小细胞肺癌和小细胞肺癌患者中，体育锻炼计划（PAP）可维持或增加海马灰质体积。系统综述表明，有氧或联合运动可显著改善自我报告认知功能、认知疲劳和执行功能，但对处理速度和言语记忆无显著影响。在大鼠模型中，低强度步行（30分钟/天，6天/周，4周）可增加BDNF和TrkB水平，减少氧化应激和细胞凋亡，改善线粒体钙处理能力。
7.2.2. Omega-3 Fatty Acids
Omega-3脂肪酸（EPA和DHA）是神经元膜结构的重要组成部分，参与神经传递、突触可塑性和神经发生。DHA主要存在于大脑中，激活细胞存活通路；EPA具有抗炎作用。在乳腺癌患者中，omega-3脂肪酸（3-7.5 g/天）可降低神经炎症和抑郁、认知障碍。与紫杉醇联用时可能发挥神经保护作用。在III期非小细胞肺癌患者中，口服补充omega-3（2.02 g EPA和0.92 g DHA）可改善整体健康、身体功能、认知功能和社会功能。在大鼠中，补充omega-3（1.5 g/kg，34% EPA和24% DHA）可降低多柔比星诱导的促炎细胞因子表达，改善行为和探索活动。但需注意背景饮食与补充剂的相互作用。
7.2.3. Curcumin
姜黄素是姜黄中的多酚成分，具有抗炎和抗氧化作用。在啮齿动物模型中，姜黄素可降低TNF-α、IL-6、IL-1β、TGF-β和MCP-1表达，下调NF-κB和STAT信号通路。其口服生物利用度低，纳米姜黄素和磷脂制剂可能提高生物利用度。在宫颈癌患者中，姜黄素胶囊（240-400 mg/天）可改善选择性注意测试和MoCA评分，降低IL-6、GFAP和异前列腺素水平。但证据主要来自临床前研究，仍需更多临床试验。
7.2.4. Traditional Chinese Medicine
中药方剂益肺散结丸（YFSJ）由八味草药组成，作为肺癌化疗的辅助治疗。在皮下Lewis肺癌小鼠模型中，YFSJ（4 g/kg，口服28天）可减轻顺铂诱导的全身性炎症，保护BBB完整性，减少顺铂在脑组织中的蓄积，恢复自主活动能力和脑血流量，抑制焦亡（Caspase-1/GSDMD/IL-1β/IL-18）和铁死亡（GPX4/GSH/铁/ROS/MDA）通路，从而预防化疗相关认知和神经缺陷。中药在亚洲广泛使用，但融入西方医学仍有限。
7.2.5. Probiotics
益生菌被定义为“当给予足够数量时，对宿主健康有益的活微生物”。益生菌可通过产生SCFAs维持肠道屏障完整性，并降低血清炎症因子（TNF-α、IL-6、IL-12、IL-4和hs-CRP）。在动物模型中，Lactobacillus reuteri可减少糖尿病大鼠海马结构变化和细胞死亡；Lactobacillus johnsonii可改善结肠炎诱导的记忆障碍，增加BDNF水平。在人类中，Bifidobacterium longum可改善健康男性记忆和减轻压力；Bifidobacterium bifidum BGN4和Bifidobacterium longum BORI可改善老年人认知功能并增加BDNF。在结直肠癌幸存者中，Lactobacillus rhamnosus和Lactobacillus acidophilus可减少抑郁、焦虑和疲劳症状。但需注意，癌症患者免疫功能受损，使用益生菌存在感染风险，仍需更多临床试验。
7.2.6. Melatonin
褪黑素是松果体产生的激素，具有抗氧化、抗炎和抗凋亡特性。在顺铂诱导的神经毒性大鼠模型中，褪黑素（20 mg/kg/天，5天）改善脑氧化/抗氧化状态，降低TNF-α、IL-6和IL-1β，恢复认知和运动表现。在奥沙利铂研究中，褪黑素（10 mg/kg）预处理减轻线粒体功能障碍，降低脂质过氧化和蛋白质羰基含量，调节凋亡蛋白表达。在5-氟尿嘧啶研究中，褪黑素（8 mg/kg/天，21天）保护海马神经发生，恢复抗氧化酶活性，上调Nrf2、DCX和BDNF表达。在多柔比星模型中，褪黑素（10 mg/kg/天，30天）保护海马小胶质细胞和星形胶质细胞形态，减轻脑炎症和氧化应激，改善线粒体功能，减少凋亡和坏死，恢复认知表现。这些证据均来自大鼠模型，临床研究尚需进行。
8. Discussion
本综述提出一个概念框架，将全身和周围炎症、肠道微生物群失调、BBB破坏、胶质细胞反应性、氧化应激、激素失调、线粒体功能障碍、表观遗传修饰、神经发生受损和遗传易感性整合为CRCI的贡献因素。核心贡献是将肠脑轴作为化学脑的机械放大器。化疗诱导的菌群失调改变SCFA产生，增加肠道通透性，促进LPS和促炎介质易位至全身循环。口腔微生物组的影响也受到关注。遗传因素（如BRCA1/2）可能影响患者的全身炎症谱，提示CRCI易感性可能部分遗传。免疫疗法、靶向疗法和药物递送系统也影响BBB通透性。纵向研究、生物标志物组合、多模式治疗（包括药理学、营养、运动和认知策略）以及微生物组调节（益生菌、益生元、粪便移植）是未来方向。提高医护和患者对化学脑的认识至关重要。
9. Conclusions
9.1. Established Findings
化学脑（CRCI）常见且影响生活质量，17-70%患者在治疗期间出现，35%在治疗后持续数月或数年。主要影响执行功能、工作记忆、注意力、处理速度和集中力。病因多因素，包括神经炎症、全身炎症、肠道和BBB屏障破坏、线粒体和激素功能障碍、表观遗传修饰、神经发生受损和异常胶质反应。肠脑轴和遗传背景加剧认知功能障碍。诊断需多种生物标志物和筛查工具，但缺乏特异性工具。
9.2. Promising but Unvalidated Mechanisms, Markers, and Candidates
遗传和表观遗传生物标志物（如GSK3β、COMT、APOE4、BRCA1/2变异）及炎症分子是CRCI分型的基础。生物标志物监测（GFAP、S100β、F2-IsoP、炎症细胞因子、外泌体、神经颗粒素、NfL）与筛查工具（MMSE、MoCA、CAB-CF）结合可实现早期检测和纵向随访，但尚未在化疗队列中验证用于常规临床。
9.3. Research Priorities and Unresolved Questions
目前尚无经过验证的生物标志物组合或药物治疗用于CRCI的常规预防、诊断或治疗。许多病理生理问题未解，多数证据局限于临床前模型。需进行前瞻性、纵向人类研究，包括观察性和对照临床试验，纳入标准化生物标志物、微生物组和遗传风险变异。精准医学方法对于预防和管理CRCI至关重要。
