《Brain Sciences》：Cerebellar Electrical Activity as a Marker for Predicting Brain Health and Disease: A Review
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小脑传统上被认为是一个负责运动控制的结构，但它也参与听觉感知、发声、言语、记忆、情绪控制和社交认知。由于其高内在突触可塑性和与其他脑区的复杂连接，研究人员认为它在监测各种生理和病理条件下的适应性反应以捕捉全局脑动力学方面具有潜在意义。然而，使用小脑电图（ele
小脑传统上被认为是一个负责运动控制的结构，但它也参与听觉感知、发声、言语、记忆、情绪控制和社交认知。由于其高内在突触可塑性和与其他脑区的复杂连接，研究人员认为它在监测各种生理和病理条件下的适应性反应以捕捉全局脑动力学方面具有潜在意义。然而，使用小脑电图（electrocerebellography, ECeG）检测小脑电活动变化的应用有限，并且缺乏对ECeG数据的系统评估以指导未来研究方向。本综述总结了近期的ECeG研究，以探讨这一历史悠久的方法在解读健康和疾病中小脑时空动态方面的贡献。研究人员从PubMed、Scopus和Google Scholar数据库中编译了过去三十年的ECeG研究，这些研究检查了小脑在睡眠、麻醉、脑损伤、癫痫、神经退行性疾病和神经精神障碍期间不同小脑层的慢速和快速适应性反应，并进行了相应讨论。可以得出结论，尽管存在某些局限性，ECeG是一种实用、有价值且可靠的技术，用于检测和预测小脑电活动的复杂时空特征。
1. 引言
小脑传统上被视为负责运动控制的结构，但也参与非运动功能如听觉感知、注意力、发声、言语、记忆、情绪调节和社交认知。其高内在突触可塑性和与其他脑区的复杂连接使其在监测生理与病理条件下的适应性反应中具有潜在价值。小脑解剖学上分为前叶、后叶和绒球小结叶，以及内侧的蚓部和外侧半球。小脑皮层具有三层结构：分子层、浦肯野细胞层和颗粒细胞层。攀缘纤维和苔藓纤维是主要传入纤维，浦肯野细胞发出抑制性输出至深部小脑核。小脑电图（ECeG）是一种通过直接放置电极记录小脑电活动的方法，但使用有限。本篇综述基于过去三十年的研究，总结ECeG在评估小脑时空动态方面的贡献。
2. 小脑：从运动控制到社交认知
小脑接受来自蓝斑（locus coeruleus, LC）和下橄榄核（inferior olive, IO）的传入投射，通过去甲肾上腺素和谷氨酸调节浦肯野细胞活动。小脑皮层特定层的振荡活动已被研究多年：大鼠小脑颗粒层在静止时出现7–8 Hz的theta节律，被认为与体感系统的时间编码有关；猴小脑皮层在静止且警觉时记录到13–18 Hz的局部场电位（local field potential, LFP）振荡，起源于颗粒层；在期待奖励或运动期间出现13–25 Hz的振荡。ECeG电极深度增加时，谱特征发生变化，慢delta（0.1–4.0 Hz）和快gamma（32.1–128 Hz）频段参与增加。小脑皮层还记录到低频gamma（30–80 Hz）和极快振荡（80–160 Hz），可能与皮层-小脑间的时空编码有关。浦肯野细胞通过高频（~200 Hz）振荡实现同步化，对精确运动控制至关重要。
3. 小脑在睡眠中的作用
睡眠分为快速眼动（rapid eye movement, REM）和非快速眼动（non-REM, NREM）睡眠，各阶段具有不同的脑电图特征。小脑参与睡眠-觉醒周期调节：小脑皮层中存在时钟基因，浦肯野细胞放电率呈现昼夜节律。小脑小叶VIII–X的浦肯野细胞投射至内侧臂旁核（medial parabrachial nucleus, MPB），影响睡眠转换。NREM睡眠期间小脑活动较清醒时降低，且与K复合波和睡眠纺锤波共现；REM睡眠期间小脑半球和蚓部活动增加。攀缘纤维和苔藓纤维系统调节浦肯野细胞活动，攀缘纤维在REM睡眠期间产生复杂峰电位活动最低，平行纤维产生的简单峰电位在REM期间增加。深部小脑核（顶核和间位核）在从安静清醒向慢波睡眠过渡时放电减少，REM期间增加。海马与小脑通过delta振荡协调，在NREM期间出现delta频率一致性，REM期间小脑delta相位尖锐电位调制海马电位。小脑损伤可导致睡眠模式改变，如日间嗜睡、REM睡眠紊乱，并与阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病中的睡眠问题相关。
4. 全身麻醉对小脑功能障碍的影响
术后睡眠紊乱常伴随全身麻醉发生。麻醉药可影响小脑，改变其活动并干扰运动和非运动功能。丙泊酚通过激活GABAA和甘氨酸受体抑制浦肯野细胞活动，通过攀缘纤维-浦肯野细胞通路影响信息处理。氯胺酮作为NMDA受体拮抗剂，在小脑振荡活动中引起慢delta和theta频段显著存在。戊巴比妥和乙醚也导致类似慢delta和theta频段优势。七氟烷通过GABAA受体正变构调节作用干扰小脑回路功能连接，反复吸入通过GABAA受体损害浦肯野细胞信息传递。赛拉嗪与氯胺酮联合使用对小脑皮层有差异效应。唑拉西泮和乌拉坦均在小脑电活动中诱导慢delta和theta频段优势。麻醉对小脑网络动力学的影响尚未完全阐明，需要进一步研究。
5. 小脑与癫痫
癫痫患者中常见小脑变性、萎缩和体积减少。小脑损伤可增强实验性癫痫的电皮层表现，而小脑刺激可抑制癫痫波。小脑与丘脑、皮层等结构共同参与癫痫发生。在癫痫患者中，小脑与壳核、运动皮层的功能连接降低。耐药性癫痫患者的小脑损伤更严重，且与长期苯妥英暴露相关。小脑的同步尖峰活动在脑部阵发性活动中出现，但不如头皮放电显著。磁共振成像（MRI）和静息态功能磁共振成像（fMRI）显示癫痫患者丘脑、皮层和小脑蚓部低频振荡增加。脑磁图显示小脑蚓部和半球出现阵发性活动。小脑电刺激可通过调节GABA能突触外抑制有效调节癫痫活动。
6. 创伤性脑损伤对小脑的影响
创伤性脑损伤（traumatic brain injury, TBI）后小脑出现神经元和轴突变性、灰质厚度减少、小胶质细胞和巨噬细胞激活，以及苔藓纤维至颗粒神经元、颗粒神经元至浦肯野细胞的神经传递增强。液体冲击损伤（fluid percussion injury, FPI）模型显示小脑突触前过度兴奋和尖峰幅度增加，后小脑旁正中小叶诱发电位幅度下降。轻中度TBI患者小脑脚白质完整性受损，gamma频段（25–40 Hz）同步性降低。急性TBI患者自发性小脑电活动减少。皮层损伤后，小脑慢delta频段减少，快gamma频段增加，且持续至少120分钟，两周后gamma频段活动仍占优势（20%），提示皮层损伤可诱导小脑电活动的慢性变化。gamma频段振荡可能在小脑中起保护作用，稳定创伤后突触传递。
7. 小脑与神经退行性疾病
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）中，小脑出现淀粉样斑块沉积，主要位于分子层。AD患者小脑Crus I区萎缩，白质损失大于灰质，浦肯野细胞数量减少，树突分支和棘密度下降。fMRI显示AD患者小脑活动与记忆准确性相关，后小脑叶萎缩与认知表现下降相关。AD动物模型中小脑浦肯野细胞和深部小脑核神经元放电增加，fMRI显示小脑低频带（0.01–0.027 Hz）存在，电生理记录显示慢delta和theta频段功率增加，高频alpha、beta、gamma频段功率降低。帕金森病（Parkinson’s disease, PD）中小脑通过小脑-丘脑-皮层（cerebello-thalamo-cortical, CTC）环路参与运动控制。PD患者皮层活动减慢，表现为慢波活动增加、快波活动减少，小脑中部theta频段（4–7 Hz）活动在认知和运动任务中减弱，姿势控制期间theta功率降低。深部小脑核神经元出现异常高频爆发活动。左旋多巴可增加小脑与基底节、丘脑的功能连接，改善运动症状。
8. 小脑与神经精神障碍
精神分裂症患者小脑灰质体积减少，浦肯野细胞密度或大小降低，导致小脑至皮层输出异常。前额叶-丘脑-小脑环路在健康人回忆复杂叙事时激活，在精神分裂症患者中功能障碍，表现为“认知辨距不良”。gamma频段振荡在精神分裂症中增加，小脑重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS）可降低皮层gamma活动，可能改善阴性症状。beta频段在精神分裂症中增加，低频振荡在早期减少。抑郁症患者脑电图出现theta和alpha功率增加，gamma节律可增可减。社交焦虑障碍中delta-beta交叉频率正相关增强。自闭症谱系障碍（autism spectrum disorder, ASD）患者绝对delta功率降低，GABAB受体1在布罗德曼9区和40区及小脑显著降低，GABAB受体2仅在小脑降低。
9. 使用ECeG识别小脑功能障碍的常见机制
小脑功能障碍可能涉及内部前向模型失效，导致小脑运动综合征（cerebellar motor syndrome, CMS）、前庭小脑综合征（vestibulocerebellar syndrome, VCS）和小脑认知情感综合征（cerebellar cognitive affective syndrome, CCAS）。内部遗传因素（如POLG变异）和外部环境因素（如酒精、营养缺乏、头外伤、感染、免疫介导原因）均可触发小脑病理过程。分子和细胞层面包括DNA修复缺陷、转录失调、蛋白质错误折叠、氧化应激、线粒体功能障碍、兴奋性毒性等。ECeG在揭示这些机制中的作用仍部分未解，需要结合功能磁共振成像（fMRI）和分子细胞数据。脑电图（EEG）及其衍生技术（如ECoG、深度电极）在时间分辨率（毫秒级）上优于fMRI，但空间分辨率较低。结合EEG与fMRI可提供更全面的动态信息。
10. 结论
本综述强调使用ECeG技术研究小脑在多种脑障碍中的重要性。尽管存在局限性，ECeG已被证明是检测和预测小脑功能变化后果的实用、有价值且可靠的技术。小脑节律性活动在健康和疾病中的了解尚有限，但所有研究扩大了小脑调制脑节律的视野。结合MRI与EEG/ECG可提供更动态的脑活动图像。通过进一步优化的EEG/ECeG研究方法（包括多电极阵列技术），小脑在全局脑动力学中的角色将更加清晰。结合线性和非线性方法及先进统计技术，可从ECeG时间序列中提取详细信息。在动物模型中建立小脑与全脑的功能连接，可加深对脑上下文依赖性反应的理解，并促进转化研究。需要进一步研究以阐明小脑上下文依赖的振荡活动。
