《Appetite》：A Tale of Two Sugars: How Studying Ingestive Behavior Revealed Glucose Sensing Pathways in the Taste System
编辑推荐：
摘要为保持健康，动物必须在消化和吸收过程揭示其代谢后果之前，先评估食物的营养价值。传统上，味觉被视为一种化学感觉系统，它能将化合物归类为几类感知特性（如甜、咸、苦），从而引导动物决定摄入还是回避。在这种框架下，甜味被认为意味着存在碳水化合物，进而意味着能量。然而，甜味并不能唯一指
摘要
为保持健康，动物必须在消化和吸收过程揭示其代谢后果之前，先评估食物的营养价值。传统上，味觉被视为一种化学感觉系统，它能将化合物归类为几类感知特性（如甜、咸、苦），从而引导动物决定摄入还是回避。在这种框架下，甜味被认为意味着存在碳水化合物，进而意味着能量。然而，甜味并不能唯一指示食物的热量或代谢价值。有些具有甜味的化合物几乎不提供能量，而有些则尽管能产生相似的甜感，但其代谢方式却有所不同。新的证据表明，味觉系统或许还能编码有关营养物质自身代谢价值的信息。以葡萄糖作为模型营养物质，本综述总结了行为学、神经学和分子生物学方面的研究结果，这些结果表明，口腔对碳水化合物的感知涉及超出传统甜味受体信号传导之外的机制。我们的研究表明，动物能够快速区分葡萄糖与其他在代谢途径上有所差异的甜味糖类，这为识别味觉上皮中的葡萄糖敏感通路提供了行为学依据。可能的机制包括通过葡萄糖激酶实现的依赖代谢的感知、通过钠-葡萄糖共转运蛋白实现的转运相关信号传导，以及味蕾层面対复杂碳水化合物的酶促预处理。重要的是，这些机制的相对作用似乎取决于动物的饮食经历、生理状态以及更广泛的感官环境。综上，这些发现支持了一种修正后的味觉观念，即口腔不仅能够检测化学物质的身份，还是一种早期的代谢感知系统，有助于生物体在进食瞬间预测食物带来的后续影响。
引言
动物往往需要在食物被完全消化吸收之前，就迅速决定要吃什么以及吃多少1, 2。换句话说，在取样时，食物的营养价值是概率性的，而非确定的。因此，我们必须依靠那些能够在食物被吸收之前提供价值预测信息的感官系统。作为外部食物环境与内部生理状态之间的主要感官接口，味觉系统在帮助动物做出进食决策方面具有独特优势[3]。传统的味觉观强调其“守门人”角色，即在进食时区分安全与不安全的物质。相应地，味觉特性通常与行为反应相关的效价相对应，苦味和酸味会引发回避行为，而甜味、鲜味和微咸味则会激发进食欲望。此外，味觉还在引发适当的消化和内分泌反应以促进营养物质吸收方面起着关键的预先作用[3]。
虽然这一模型能够解释味觉的调节功能，但它并未完全说明为何需要根据不同需求状态来区分具有不同代谢效用或价值的营养物质。传统上，这类营养物质评估功能被认为属于口腔之后的感官系统，尤其是那些分布于肠道近端的感官系统2, 4, 5, 6, 7。从生物学角度来看，这种安排相当合理，因为肠道中的感觉细胞和传入神经末梢与专门负责营养物质吸收的肠上皮细胞以及肠内分泌细胞紧密相连8, 9, 10, 11。事实上，大量证据表明，肠道层面的营养物质感知信息会被传递到大脑，并影响动物的进食行为12, 13, 14。不过，这种分工可能过于简化了。如果营养物质评估仅在肠道内吸收过程中或之后进行，那么进食控制就将完全依赖于延迟反馈。由于关于吃什么以及吃多少的决定是在持续进食的过程中做出的，有效的调控必然依赖于早期的预测性处理，很可能通过整合味觉信息与早期口腔反馈来实现[15]。新的证据表明，味觉系统本身可能具备根据代谢后果来区分营养物质的机制，从而在进食初期就实现对营养价值的编码16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24。在本综述中，我以糖类，尤其是葡萄糖，作为模型营养物质，来说明口腔对碳水化合物的感知不仅仅依赖于甜味信号，味觉系统本身就含有能够实现具有代谢意义的区分的机制，而且这些机制是动态的、受语境影响的。
章节节选
葡萄糖有何特别之处？
葡萄糖在哺乳动物的生理活动中占据着至关重要的地位。一般来说，葡萄糖是一种受到严格调控的循环底物，在大多数生理条件下，它是大脑及许多其他组织的主要能量来源[25]。即使血糖水平出现轻微波动，也足以迅速触发一系列协调的行为和激素反应，以恢复体内平衡26, 27。与许多其他营养物质不同，碳水化合物的可获得性会立即产生影响
碳水化合物的典型味觉机制
大多数膳食中的碳水化合物，无论是以游离葡萄糖的形式直接摄入，还是通过二糖和多糖的消化产生的，最终都会转化为循环中的葡萄糖。历史上，味觉系统中已发现了两类主要的碳水化合物受体：甜味受体和多糖受体35, 36, 37, 38, 39, 40。膳食中的糖类，包括蔗糖、果糖和葡萄糖，都能引发人类所感知的“甜”这一共同特性。这一特性的分子基础为
阻断味觉信号中间体
通过基因手段破坏外周味觉通路中的信号中间体，是目前研究碳水化合物如何在味觉系统中被编码的最常用方法，但不同研究得出的神经学或行为学结果并不一致。在某些情况下，删除典型的甜味信号传导链中的某些成分——比如T1R亚基、IP3R3或TRPM5——会导致动物对包括葡萄糖在内的糖类的行为反应出现显著受损36, 47，
行为决定了机制的探索方向
尽管越来越多的证据表明存在超越典型T1R2/T1R3信号传导的、对糖类有响应的机制，但仅凭神经反应并不能确定其功能重要性。只有当动物能够利用这些信息来指导行为或引发相应的生理反应时，味觉细胞或传入通路中存在的糖类特异性活动才有意义。换言之，如果非典型机制也参与了碳水化合物的感知，那么那些在代谢方面存在差异的糖类
探索口腔葡萄糖感知的机制
鉴于味觉细胞有可能将代谢信息整合到感官信号中，人们在啮齿动物的味蕾中发现了多种通常与葡萄糖转运和细胞内能量感知相关的蛋白质[17, 19, 20, 69，详细内容见[71]]。这些分子研究发现表明，除了典型的甜味受体激活之外，口腔中可能存在其他用于检测葡萄糖的机制，这些机制或许与其他部位的营养物质感知系统类似
葡萄糖味觉中的作用与葡萄糖激酶
基于“分子机制必须与其功能输出相对应”这一原则，我们有必要确定葡萄糖激酶究竟是直接参与由葡萄糖引发的感官信号传导，还是仅仅起到支持细胞基础代谢的作用。我们的研究发现，通过药物激活葡萄糖激酶，可以选择性增强鼓索神经对接近阈值葡萄糖的反应，而不会影响其对果糖的反应，这说明葡萄糖激酶的作用较为迅速且
无甜味的葡萄糖：另一种解释
我们之前的研究显示，在缺乏典型甜味受体的小鼠中，抑制Gck基因会显著减少它们舔食葡萄糖的行为，这说明这种与代谢相关的葡萄糖传感器能够独立于甜味信号，凭借自身的功能激发对葡萄糖的食欲[86]。在这些无法感知甜味的小鼠的味蕾细胞中也能检测到葡萄糖激酶；不过，与能够感知甜味的动物不同，在T1R2+ T1R3基因敲除小鼠中，Gck的表达并不受禁食的影响[58]。
葡萄糖感知真的如此特异吗？
尽管越来越多的证据支持味觉细胞中存在对葡萄糖敏感的机制，但一个重要的生物学问题依然存在：大多数膳食中的碳水化合物都是以复杂碳水化合物和二糖的形式存在的，而非游离葡萄糖。这些碳水化合物在经过酶解之后才会释放出游离葡萄糖。因此，如果口腔中的葡萄糖传感器确实对食物评价具有重要作用，那就必然存在相应的机制
关于嗅觉的作用
在最初探索区分口腔中的葡萄糖与果糖的机制时，我们也考虑过嗅觉线索是否也可能对这种行为产生影响[23]。虽然单糖本身并非挥发性化学物质，但先前的研究已经表明，啮齿动物能够在舔舐试验中利用某种无法明确识别的气味线索来区分糖溶液和水[93]，而且最近还有研究显示，寡糖也会散发出可感知的气味[94]。这一发现与上述可能性相符，
结论与未来研究方向
本文综述的研究结果支持一种更为宽泛的糖类味觉概念。传统上，味觉被理解为一种能够将化学物质分类为几类感知特性（即甜、苦、酸、咸和鲜）的系统，每类特性都与特定的行为反应相对应，从而引导动物决定摄入还是回避。虽然这一框架能够体现味觉的保护作用，但它未能充分解释为何以及如何快速识别那些在代谢方面存在差异的营养物质
伦理声明
本综述基于先前已发表的研究，无需新的伦理审批。
资金来源
本研究得到了NIH的资助，项目编号为R01DC018562（资助给L.A.S.）、F31DC021376（资助给A.S.R.）以及F32DC013494（资助给L.A.S.）
利益冲突声明
? 作者声明存在以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系：Lindsey Schier表示获得了南加州大学的财政支持；Yada Treesukosol表示获得了加利福尼亚州立大学长滩分校的财政支持；Lindsey Schier还表示获得了美国国立卫生研究院的财政支持；Chaitra Subbarao表示获得了南加州大学的财政支持
致谢
撰写本综述是为了感谢我在2025年有幸获得的摄食行为研究学会颁发的Alan N. Epstein研究奖。我最早在2008年作为研究生时参加了该学会的活动，从那以后，它便成了我的重要学术归属之一。该学会为我提供了丰富的知识启发、导师指导、合作机会以及珍贵的友谊，我对此深表感激，同时也感谢奖项评审委员会以及所有同行们
Lindsey A. Schier
