综述：钛植入物水凝胶涂层：从智能刺激响应策略到多模式骨再生

《Bioactive Materials》：Hydrogel coatings for titanium implants: From smart stimuli-responsive strategies to multimodal bone regeneration

　　

钛植入物（titanium implants）因其优异的生物相容性（biocompatibility）和机械性能（mechanical properties）而广泛应用于骨科手术。然而，其长期临床成功率常受限于并发症，如术后感染、慢性炎症和骨整合（osseointegration）不足。近年来，水凝胶（hydrogels）因其生物活性和功能多样性而被广泛探索用于组织再生。一个新兴应用是钛植入物的表面改性，其中水凝胶涂层（hydrogel coatings）可被设计用于改善植入物在复杂病理条件下的适应性和骨整合。本综述总结了钛植入物上水凝胶涂层的分类、制备方法、刺激响应（stimuli-responsive）特性以及新兴的骨再生应用。研究人员还讨论了功能化水凝胶涂层在钛植入物临床转化中的前景和挑战。通过审视这一快速发展的研究领域的最新进展，本综述旨在促进基于植入物的骨修复和治疗应用的创新。

2. Types of hydrogel coatings
水凝胶涂层根据来源分为天然和合成两类。天然水凝胶源自生物材料，包括蛋白质和多糖基水凝胶；合成水凝胶通过物理或化学交联形成，分为离子型和非离子型。
2.1. Natural hydrogel coatings
2.1.1. Protein-based hydrogel coatings
胶原蛋白含有精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（RGD）序列，促进细胞粘附，形成三维（3D）纤维网络，可增强成骨细胞功能并调节巨噬细胞表型。明胶作为胶原水解产物，保留RGD序列，具有热可逆性，可负载药物或生长因子如骨形态发生蛋白-2（BMP-2）。丝素蛋白（SF）由β-折叠结晶区和非晶区组成，提供高机械强度，可负载抗菌剂或生物活性因子。
2.1.2. Polysaccharide-based hydrogel coatings
海藻酸钠（SA）通过二价阳离子（如Ca²⁺）离子交联形成水凝胶，具有抗菌性，可负载药物如多巴胺（DA）或抗生素。壳聚糖（CS）是唯一天然阳离子碱性多糖，具有抗菌性，可负载银纳米颗粒（AgNPs）或过氧化氢酶纳米胶囊。透明质酸（HA）是天然糖胺聚糖，不同分子量对成骨细胞行为有不同影响，高分子量HA促进分化而低分子量HA促进增殖。
2.2. Synthetic hydrogel coatings
合成水凝胶包括非离子型如聚乙烯醇（PVA）、聚丙烯酰胺（PAAm）、聚乙二醇（PEG）、聚N-异丙基丙烯酰胺（PNIPAm）和聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA），以及离子型如聚丙烯酸（PAA）。PNIPAm具有低临界溶解温度（LCST）约32°C，PAA具有pH敏感性。
2.3. Natural-synthetic composite hydrogel coatings
复合水凝胶整合天然水凝胶的生物活性和合成水凝胶的机械性能，如甲基丙烯酸明胶（GelMA）-PAAm复合水凝胶负载唑来膦酸，在大鼠骨缺损中显著增强骨整合。
3. Preparation and characterization of hydrogel coatings
3.1. Sol-gel method
溶胶-凝胶法包括浸涂、旋涂和喷涂，通过控制浸没时间、溶液浓度或喷涂参数调节涂层厚度和均匀性。
3.2. Electrochemical techniques
电化学沉积和电泳沉积通过控制电流密度和沉积时间制备涂层，适用于复杂形状植入物。
3.3. CVD
化学气相沉积（CVD）通过引入气态前驱体在基体表面反应形成涂层，可精确控制厚度和组成，但设备成本高。
3.4. Methods for the characterization of hydrogel coatings
物理化学表征包括扫描电子显微镜（SEM）、透射电子显微镜（TEM）、原子力显微镜（AFM）、傅里叶变换红外光谱（FTIR）、X射线衍射（XRD）、能量色散X射线光谱（EDS）和热重分析（TGA）。粘附强度通过拉脱试验、循环加载试验和湿态粘附测试评估。生物性能通过细胞毒性、细胞粘附、增殖和成骨分化实验以及体内植入后微型计算机断层扫描（micro-CT）和组织学分析评估。
4. Interfacial mechanics and stability of hydrogel coatings on titanium substrates
钛基体（杨氏模量约110 GPa）与水凝胶涂层（1 kPa至100 kPa）之间的机械不匹配导致界面剪切应力集中。增强策略包括掺入纳米羟基磷灰石和TiO₂纳米颗粒（NPs），双网络水凝胶结构，以及使用多孔钛中间层。共价接枝策略如硅烷化可达到界面韧性>1000 J/m²。等离子体处理、阳极氧化纳米结构和化学共价键合协同提高界面稳定性。
5. Hydrogel coatings with stimuli-responsive properties
5.1. Endogenous stimuli-responsive strategies
5.1.1. Enzyme-responsive hydrogel coatings
细菌分泌水解酶（如透明质酸酶）触发含透明质酸或明胶的水凝胶降解，释放抗菌剂。例如，GelMA和甲基丙烯酸透明质酸（HAMA）复合水凝胶在细菌感染时暴露ZnO纳米结构发挥抗菌作用。
5.1.2. ROS-responsive hydrogel coatings
活性氧（ROS）敏感基团如N1-(4-硼苄基)-N3-(4-硼苯基)-N1,N3-四甲基丙烷-1,3-二铵（TSPBA）在ROS升高时裂解，释放药物。例如，PVA-TSPBA水凝胶负载腺苷，响应ROS和葡萄糖，调节巨噬细胞极化和促进成骨。
5.1.3. Thermo-responsive hydrogel coatings
温敏水凝胶如PNIPAm在LCST以上发生溶胶-凝胶转变，可控制药物释放。例如，壳聚糖-甘油-羟丙基甲基纤维素（CGHH）水凝胶在感染所致高温下释放甘油，促进M1型巨噬细胞极化。
5.1.4. pH-responsive hydrogel coatings
pH变化触发水凝胶中离子基团的质子化/去质子化，导致网络溶胀或收缩，控制药物释放。例如，含沸石咪唑酯骨架（ZIF）-8和万古霉素的CS/明胶/醛基透明质酸水凝胶在酸性条件下释放Ca²⁺和万古霉素，抑制细菌生物膜。
5.2. Exogenous stimuli-responsive strategies
5.2.1. Light-responsive hydrogel coatings
光响应水凝胶利用光动力疗法（PDT）和光热疗法（PTT）。例如，含单宁酸-D-酪氨酸NPs的树胶/明胶水凝胶在近红外（NIR）照射下产生热效应，清除生物膜。
5.2.2. Electro-responsive hydrogel coatings
电响应水凝胶如含导电聚合物的水凝胶，但生物相容性差。无导电聚合物的CS/介孔二氧化硅NPs水凝胶在负电压下pH升高，促进CS溶解和布洛芬释放。
5.2.3. Magneto-responsive hydrogel coatings
磁响应水凝胶含磁性NPs如Fe₃O₄。在磁场下，颗粒定向排列引起水凝胶变形，产生机械刺激，通过整合素介导的RhoA/ROCK信号促进成骨分化。
5.2.4. Ultrasound-responsive hydrogel coatings
超声响应水凝胶通过空化效应和声敏剂（如二氢卟吩e6（Ce6）和MnO₂纳米片）产生ROS，杀菌并激活免疫。同时，超声可促进水凝胶降解和药物释放。
5.3. Multi-stimuli responsive synergistic coating systems
多刺激响应水凝胶整合多种机制，如pH-温度双响应系统，克服单一刺激的局限性。例如，通过原子转移自由基聚合（ATRP）在Ti6Al4V表面合成双交联两亲共网络水凝胶，响应感染相关pH降低和炎症相关温度升高。
6. Hydrogel implant coatings in bone regeneration
6.1. Antibacterial osteogenesis
水凝胶涂层负载抗菌剂如氨苄西林和AgNPs，或抗菌肽和硅酸盐NPs，实现抗菌和成骨双功能。刺激响应涂层如含ZIF-90-Bi-CeO₂ NPs的水凝胶，通过Zn²⁺释放和光热效应消除生物膜，促进骨整合。
6.2. Anti-inflammatory osteogenesis
水凝胶涂层通过释放抗炎因子或ROS清除剂调节巨噬细胞从M1向M2表型极化。例如，含苯硼酸修饰HA和PVA的水凝胶释放Tβ4，促进M2极化并抑制纤维化。含白细胞介素-4（IL-4）和BMP-2的涂层实现双分子递送，增强骨再生。
6.3. Angiogenesis-assisted osteogenesis
水凝胶涂层模拟细胞外基质（ECM），促进内皮细胞粘附和血管化。例如，海藻酸钠-矿化胶原（SA-MC）水凝胶负载去铁胺（DFO），释放胶原、Ca²⁺和磷酸根离子，刺激血管化骨再生。含血管内皮生长因子（VEGF）的温敏胶原水凝胶促进HUVEC增殖和血管形成。
6.4. Antitumor osteogenesis
水凝胶涂层负载顺铂或辛伐他汀，实现局部化疗和骨修复。例如，PLGA-PEG-PLGA温敏水凝胶负载顺铂，在荷瘤小鼠中减少肿瘤体积并促进骨再生。辛伐他汀负载水凝胶通过上调转铁蛋白和NADPH氧化酶2诱导铁死亡，同时增强BMP-2表达。
6.5. Multimodal integration strategies for osteogenesis
多模式整合策略包括材料多功能性（如Zn/Co金属有机框架水凝胶）、结构分层（如三明治涂层）和时空顺序递送（如肽基炎症响应涂层）。这些策略协同实现抗菌、抗炎、血管化和成骨功能。
7. Challenges and prospects
主要挑战包括机械性能不足、涂层粘附稳定性、精确刺激响应、药物递送优化和长期生物安全性。未来方向包括开发双网络或纳米复合水凝胶、先进表面工程技术、集成生物传感功能、优化递送系统（如纳米颗粒或细胞外囊泡），以及进行长期（≥12个月）体内评估以验证安全性和有效性。