一种具有前景的治疗策略通过FGF17减少异常的Aβ沉积并抑制神经元凋亡，从而改善类似阿尔茨海默病的神经退行性病变

《Brain Research》：A promising therapeutic strategy reduces abnormal Aβ deposition and inhibits neuronal apoptosis via FGF17 ameliorating AD-like neurodegeneration

　　

摘要

研究目的

我们探讨了FGF17表达异常与阿尔茨海默病发病机制之间的潜在关联，并试图寻找有效的治疗策略。

研究方法

我们检测了阿尔茨海默病患者血清中的FGF17水平，同时以APP/PS1小鼠以及被Aβ_1-42刺激24小时的SH-SY5Y细胞作为阿尔茨海默病模型。通过AAV9介导的基因递送（立体定向注射）或外源人类重组蛋白给药的方式，研究了FGF17对细胞凋亡、突触功能异常以及行为表现的影响。

研究结果

我们的研究显示，阿尔茨海默病患者的血清中FGF17浓度较低。经过Aβ_1-42刺激24小时的SH-SY5Y细胞以及APP/PS1小鼠大脑中的FGF17水平也有类似下降。后续实验表明，通过AAV9递送FGF17基因可以改善APP/PS1小鼠的认知功能障碍。此外，FGF17处理还能减少异常的Aβ沉积和神经元凋亡，从而抑制神经元损伤和突触功能异常。同时，我们发现在这一过程中FGFR3/PI3K/AKT信号通路被激活，而抑制FGFR3则会减弱FGF17的保护作用。

结论

本研究表明，FGF17在阿尔茨海默病的治疗中具有潜在的疾病修饰作用。我们的研究结果表明，这一干预手段对患者的认知功能和病理表现都有积极影响。

引言

阿尔茨海默病是一种影响中枢神经系统的常见疾病，会对大脑组织中的神经元造成严重破坏，导致其逐渐减少（Mercerón-Martínez等人，2021）。该病的主要临床症状为认知功能下降和行为异常（DeTure & Dickson，2019）。随着全球老龄化问题的日益严重，预计阿尔茨海默病的发病率也会随之上升（Martínez等人，2018；Sharma等人，2024）。遗憾的是，尽管众多学者进行了大量研究，至今仍未找到能够阻止或延缓该病进展的疾病修饰疗法。因此，开发更有效的治疗策略并阐明其作用机制是目前亟需解决的关键问题。

老年斑和神经纤维缠结是阿尔茨海默病的两大主要病理特征（Bloom，2014）。神经纤维缠结是由过磷酸化的tau蛋白形成的，而老年斑则是由淀粉样β肽异常聚集所导致的（Lloret等人，2015）。这些病理变化会引发神经元凋亡、轴突运输受阻、微管结构稳定性下降、氧化应激以及炎症损伤等问题（Teipel等人，2022）。

成纤维细胞生长因子家族包含多种不同的生长因子，它们在维持人体多种生理功能方面起着重要作用（Ornitz & Itoh，2015）。这一生长因子家族对神经退行性疾病及认知功能缺陷的发病和发展有着重要影响，这类疾病包括肌萎缩侧索硬化症、帕金森病、多发性硬化症、亨廷顿病以及阿尔茨海默病等（Rajendran等人，2021；La Spada，2005；Cassina等人，2005；Wang等人，2025b；Alam等人，2022）。不过，目前关于阿尔茨海默病发病机制的研究大多集中在FGF23、21、14、10、9、4、2和1这几种生长因子上（Alam等人，2022；Li等人，2025；Wang等人，2025a）。由于相关研究较少，其他生长因子在阿尔茨海默病中的作用尚未得到深入研究，其与该病的潜在关联也需要进一步验证。因此，有必要进一步探索其他生长因子在阿尔茨海默病病理过程中的作用，同时判断它们是否可作为治疗靶点。

FGF17属于FGF8亚家族，通过与高亲和力的FGF受体结合发挥作用（Nunes等人，2016；Phan等人，2021；Sheng等人，2023）。此外，FGF17还对骨骼形成、血管发育以及胚胎大脑的形态构建具有重要作用（Xu等人，1999）。具有FGF17基因缺陷的成年小鼠会出现异常的社会行为以及神经精神问题，其大脑皮层的体积会缩小，皮层向皮下目标器官的投射范围也会减少（Scearce-Levie等人，2008）。另外，FGF17还能调节神经炎症和细胞凋亡，因此在缺血性脑血管疾病模型中具有治疗作用（Huang等人，2024）。在老年小鼠中，将FGF17注入脑脊液可部分模拟年轻小鼠脑脊液的功能，从而达到延缓衰老的效果（Iram等人，2022）。然而，关于FGF17在阿尔茨海默病患者中的确切功能及其影响记忆和认知能力的机制仍存在诸多疑问。因此，我们研究了阿尔茨海默病患者以及APP/PS1小鼠和经Aβ_1-42处理的SH-SY5Y细胞血清中的FGF17水平变化，同时通过体外和体内实验来探讨FGF17可能对阿尔茨海默病产生的神经保护作用。我们推测，FGF17是通过激活FGFR3及其下游信号通路来发挥神经保护作用的，进而减轻Aβ引起的病理损害和神经元损失。

章节节选

试剂

重组人成纤维细胞生长因子17（rhFGF17）购自中国上海的Sino Biological Inc公司。FGFR3-IN-5则来自中国上海的MedChemExpress公司。

研究对象与样本采集

2023年9月至2025年12月期间，有55名患者被纳入哈尔滨医科大学第二附属医院神经科的研究范围，其中25名为阿尔茨海默病患者，30名为健康对照组。我们依据2011年NIA-AA标准对患者进行了阿尔茨海默病诊断（McKhann等人，2011）。

阿尔茨海默病患者及模型中FGF17的表达水平下降

与年龄匹配的对照组相比，阿尔茨海默病患者的FGF17浓度显著降低（图1g）。在APP/PS1小鼠中，与野生型小鼠相比，海马区及大脑皮层区域的FGF17表达也明显减少（图1a–b、d–e、h–i）。而在海马区注射用于过度表达FGF17的腺病毒4周后，海马区及大脑皮层中的FGF17水平则显著上升（图1

讨论

阿尔茨海默病是一种慢性神经退行性疾病，其特征为记忆力和认知能力逐渐下降（Khan等人，2020；Mattson，2004）。在该病的发展过程中，会出现许多常见的神经病理学变化（Serrano-Pozo等人，2011；Twarowski和Herbet，2023）。令人振奋的是，成纤维细胞生长因子在治疗多种中枢神经系统疾病方面具有良好的治疗潜力，它具有广泛的神经保护作用，能够抑制上述病理变化

利益冲突声明

作者声明不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益关系或个人关系。

致谢

作者衷心感谢国家自然科学基金委员会（项目编号：82401638）、黑龙江省自然科学基金（项目编号：PL2024H101）以及哈尔滨医科大学提供的资金支持。

王宇|秦欣年|龚欣玲|白浩然|李硕|蔡汉璐|胡月|赵彦博|白明|宋昌|刘文娟|孔晓彤|岳伟东

中国黑龙江省哈尔滨市哈尔滨医科大学第二附属医院神经科