《Cellular Signalling》：Exercise training attenuates high-fat diet-induced skeletal muscle atrophy by inhibiting Drp1-mediated cuproptosis in male mice
编辑推荐：
摘要研究目的本研究探讨了Drp1在铜死亡中的作用及其机制，同时分析了有氧运动对高脂饮食引起的骨骼肌萎缩的影响。这些发现可为针对肥胖相关骨骼肌萎缩的运动干预和靶向治疗提供理论依据。研究方法5周大的雄性C57BL/6?J小鼠（每组10只）被随机分为正常饮食组或高脂饮食组，随后分别进行
摘要
研究目的
本研究探讨了Drp1在铜死亡中的作用及其机制，同时分析了有氧运动对高脂饮食引起的骨骼肌萎缩的影响。这些发现可为针对肥胖相关骨骼肌萎缩的运动干预和靶向治疗提供理论依据。
研究方法
5周大的雄性C57BL/6?J小鼠（每组10只）被随机分为正常饮食组或高脂饮食组，随后分别进行8周的有氧运动或Mdivi-1干预。研究评估了小鼠的体成分、骨骼肌质量、握力以及耐力。通过H&E染色、JC-1染色、DHE染色、生化检测以及铜含量测定，分析了肌肉形态、线粒体功能、氧化应激状况以及铜平衡情况。通过Western blotting、免疫荧光和RT-qPCR技术，从蛋白质和mRNA水平检测了肌肉萎缩相关蛋白、Drp1以及铜死亡标志物。多组间的差异采用双因素方差分析，两组间的差异则采用学生t检验进行分析。
研究结果
高脂饮食会导致骨骼肌萎缩，表现为肌肉质量、握力及耐力下降。与此同时，还会出现线粒体功能障碍、氧化应激，以及Drp1和铜死亡相关标志物表达升高。有氧运动可显著改善这些病理变化，而用Mdivi-1药物抑制Drp1后也观察到了类似的保护作用。
研究结论
有氧运动通过抑制Drp1的表达，减少骨骼肌中铜的积累，从而缓解高脂饮食引起的骨骼肌萎缩与铜死亡现象。
引言
肌少症肥胖是指在过度肥胖背景下骨骼肌质量和功能逐渐下降的一种状况[1]。其患病率因诊断标准和研究人群的不同而差异较大。一项最新Meta分析显示，非住院老年人的全球患病率约为14%，不同地区差异明显，大洋洲为8%，南美洲则为22%[2]。在中国，针对中老年人开展的调查表明患病率约为5%–9%[3]。随着全球肥胖率的持续上升，肌少症肥胖已成为日益重要的公共卫生问题。该病症表现为肌肉力量下降、身体机能受损以及代谢紊乱，还会增加跌倒和骨折的风险。在严重情况下，还可能进一步导致残疾甚至死亡[4]。高脂饮食引发的肌少症肥胖与肌肉纤维横截面积减小、线粒体功能障碍以及多种调控性细胞死亡的激活有关[5]、[6]、[7]。运动训练被公认为是有效的干预手段，可通过改善线粒体功能、减轻氧化应激和胰岛素抵抗、促进蛋白质合成以及限制过度细胞死亡来防止肌肉萎缩[8]、[9]、[10]、[11]。不过，这些保护作用背后的机制至今仍不明确。
铜死亡是一种依赖铜的调控性细胞死亡形式，与铁硫簇蛋白功能紊乱以及线粒体代谢异常有关，已被认为是维持线粒体稳态的关键因子[12]。近期研究发现了多种参与铜死亡和铜平衡调控的关键分子。SLC31A1负责铜的吸收，ATP7B则负责铜的转运，二者共同维持细胞内铜的平衡。此外，铁氧还蛋白1是铜死亡的关键上游调控因子，而二氢脂酰辅酶A S-乙酰转移酶则是铜死亡过程中重要的脂酰化线粒体靶蛋白[13]、[14]。细胞内铜含量过高会引发铜死亡并破坏线粒体稳态，进而导致线粒体功能障碍、氧化应激加剧以及代谢紊乱。由于骨骼肌高度依赖线粒体产生的能量，这些变化可能会引发骨骼肌功能障碍和萎缩[13]、[14]、[15]。越来越多的证据表明，铜过载是导致骨骼肌丢失和功能障碍的重要病理机制[16]、[17]。研究也发现，在缺氧/复氧条件下，铜死亡会被激活，从而降低C2C12成肌细胞的存活率[18]；而在肥胖患者的代谢器官中，铜积累和氧化应激水平也会升高[19]。不过，铜死亡是否在高脂饮食引起的肌少症肥胖中也会导致骨骼肌萎缩，目前尚不清楚。
动力蛋白相关蛋白1是调控线粒体分裂的胞质因子。越来越多的证据表明，Drp1与多种形式的细胞死亡有关，包括凋亡、铁死亡以及铜死亡[20]、[21]、[22]。近期研究显示，铜过载会激活Drp1，进而引发内质网自噬和肝细胞损伤[23]，同时还会显著上调猪脑中的Drp1表达，扰乱线粒体动态平衡[24]。此外，敲低Drp1可减轻铜过载导致的肝细胞线粒体功能障碍和脂肪积累[25]。不过，虽然凋亡和铁死亡已被证实与骨骼肌萎缩密切相关，但作为一种新近发现的调控性细胞死亡形式的铜死亡，在肌少症肥胖中的作用至今仍未得到充分研究。Drp1介导的线粒体分裂是否通过调控铜死亡来导致肌少症肥胖中的骨骼肌萎缩，目前仍不清楚。
运动训练可通过调节铜代谢来改善神经肌肉疾病[26]。此外，跑步机运动也被证明可以通过抑制Drp1的过度激活，减轻高脂饮食引起的骨骼肌线粒体功能障碍[27]。不过，Drp1是否通过调控铜死亡来发挥运动对肥胖性肌少症的防护作用，目前仍不清楚。我们推测，运动训练可以降低Drp1的活性，从而改善线粒体功能障碍并减少氧化应激，进而抑制铜死亡，最终缓解高脂饮食引起的骨骼肌萎缩。为了验证这一假设，我们通过检测握力和耐力来评估骨骼肌功能，同时检测氧化应激和线粒体功能，并测定Drp1以及铜死亡相关蛋白（FDX1、DLAT、SLC31A1和ATP7B）的水平，以此探究Drp1介导的铜死亡是否参与了运动训练对抗高脂饮食引起骨骼肌萎缩的保护作用。
章节节选
动物实验与处理方法
所有实验流程均获得了太原理工大学动物伦理委员会批准（伦理编号：TYUT-202403181），并且严格按照实验室动物饲养与使用规范进行。5周大的雄性C57BL/6?J小鼠被置于温度为22?±?2 °C、光照周期为12小时的受控环境中，可自由获取食物和水。这些小鼠被随机分配到正常饮食组（脂肪提供的热量占比为10%）或高脂饮食组。
有氧运动可缓解高脂饮食引起的骨骼肌萎缩
为研究有氧运动对肥胖引起的肌肉萎缩的影响，那些已经喂食高脂饮食16周的小鼠又进行了8周的有氧运动训练。首先测量了它们的体重、脂肪质量和肌肉质量。与正常饮食组小鼠相比，高脂饮食组小鼠的体重和脂肪质量有所增加，而比目鱼肌重量则有所下降；而有氧运动显著改善了这些变化（见图1A–C）。
我们还进一步检测了小鼠的握力、耐力以及相关指标。
讨论
肥胖是导致骨骼肌萎缩的重要风险因素，会降低患者的生活质量。不过，这些现象背后的机制尚未完全明确，目前也缺乏有效的靶向治疗方法[1]。虽然运动训练被认为能够减轻肌肉萎缩，但其具体机制仍不清楚。本研究表明，Drp1可能在运动对肥胖性肌少症的防护作用中起到一定作用。具体而言，运动训练能够缓解高脂饮食引起的骨骼肌
结论
综上所述，本研究发现Drp1是运动训练发挥保护作用、缓解高脂饮食引起的骨骼肌萎缩和铜死亡现象的关键介质。运动训练能够抑制高脂饮食诱导的Drp1表达上调，而通过药物抑制Drp1则可通过减轻铜死亡来部分缓解肌肉萎缩。这些发现为运动介导的保护作用提供了新的机制见解，同时也表明Drp1–铜死亡通路具有成为潜在治疗靶点的可能。
作者贡献说明
胡敏：撰写原始稿件、验证研究结果、设计方法、开展研究、争取研究经费、整理数据。袁一文：负责数据可视化、方法设计、数据整理。安振贤：负责软件应用、方法设计、开展研究。王佳豪：负责软件应用、开展研究。李学斌：开展研究、整理数据。刘雪静：负责软件应用、开展研究。张文豪：开展研究、进行正式数据分析。徐祖杰：负责稿件审阅与编辑、数据可视化、项目监督。赵晓琴：负责稿件审阅与编辑、资源协调。
利益冲突声明
作者声明不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益冲突或个人关系。
致谢
本研究得到了山西省基础研究计划的支持（项目编号分别为202503021211037和202403021212188）。
胡敏|袁一文|安振贤|王佳豪|李学斌|刘雪静|张文豪|徐祖杰|赵晓琴
中国山西省太原市太原理工大学体育健康工程学院，邮编030024
