综述：重新编程血管-免疫微环境：为胶质母细胞瘤开辟新的治疗范式

《Critical Reviews in Oncology/Hematology》：Reprogramming the Vascular-Immune Niche: Towards a New Therapeutic Paradigm for Glioblastoma

　　

摘要

胶质母细胞瘤是一种难以治疗的恶性颅内肿瘤，其免疫抑制性微环境及丰富的血管结构使得治疗十分棘手。尽管采用了常规治疗以及免疫疗法、医学与工程技术结合的新型治疗手段，但这些方法的效果仍然有限，导致治疗效果不佳。以往针对胶质瘤的治疗策略主要聚焦于肿瘤细胞本身，而忽视了肿瘤微环境的作用。近年来，免疫疗法、抗血管生成疗法以及靶向治疗策略为改善胶质母细胞瘤的治疗效果带来了希望。免疫抑制性的肿瘤微环境中存在大量髓系来源的抑制细胞、与胶质瘤相关的巨噬细胞/小胶质细胞、调节性T细胞以及各种免疫抑制因子，这些因素共同作用促进了肿瘤的免疫逃逸。此外，胶质母细胞瘤中的异常血管还会促进免疫抑制细胞在肿瘤内的浸润。因此，免疫抑制性的肿瘤微环境与新血管生成之间的相互作用会推动肿瘤的发展和复发。本综述旨在阐明胶质母细胞瘤微环境中的血管-免疫调控机制，分析现有的抗血管生成和免疫疗法策略，并基于血管-免疫相互作用探讨潜在的治疗方向，从而提高胶质母细胞瘤患者的预后和生活质量。

引言

多形性胶质母细胞瘤是最恶性且致命的胶质瘤类型，其特征是严重的免疫抑制和异常的新血管生成（Chryplewicz等，2022b；Yang等，2024）。该疾病容易复发且对治疗具有耐药性，因此预后极差（Hiller-Vallina等，2024；Ling等，2023）。传统的治疗方法包括手术切除，随后进行辅助放疗和化疗（Rong等，2022；Zhang和Liu，2020）。尽管在临床研究中应用了新的免疫疗法和靶向疗法，但治疗效果仍不理想。许多研究表明，免疫抑制性的肿瘤微环境以及血管生成现象会促进胶质母细胞瘤的免疫逃逸和生长（Chen等，2023；Li等，2023；Pan等，2022）。因此，迫切需要一种能够有效干预血管-免疫相互作用的靶向治疗策略，以从根本上改善胶质母细胞瘤的肿瘤微环境，进而显著提升患者的预后。

尽管出现了多种测序技术以及医学工程整合技术，但仍有必要进一步深入研究胶质母细胞瘤肿瘤微环境中的间质细胞和免疫细胞的分子特征及其演变规律（Jain等，2023；Kirschenbaum等，2024；Ochocka等，2021）。越来越多的证据表明，与肿瘤相关的巨噬细胞和小胶质细胞是胶质母细胞瘤肿瘤微环境中数量较多的免疫细胞群体，它们在促进胶质母细胞瘤的免疫抑制方面起着关键作用（Geraldo等，2021；Sattiraju等，2023；Yu-Ju Wu等，2020；Zeiner等，2019）。然而，目前针对这些细胞的靶向治疗策略在临床中的应用效果并不理想，这说明我们对这类细胞的理解仍然有限。单细胞测序技术的进步大大有助于我们了解这类细胞亚群在肿瘤微环境中的分布、特征及功能状态（Khan等，2023；Simonds等，2021）。此外，髓系来源的抑制细胞、调节性T细胞以及TGF-β1、CCL2、IL-10等免疫调节因子也在促进胶质母细胞瘤免疫抑制的过程中发挥着重要作用。有研究显示，CCL8和IL-1β能够吸引并留住与肿瘤相关的巨噬细胞和细胞毒性T淋巴细胞，使其发生功能转变，变为具有免疫抑制作用的细胞（Sattiraju等，2023）。髓系来源的抑制细胞则在促进肿瘤的免疫逃逸、推动肿瘤生长、新血管生成、侵袭及转移等方面起着关键作用（Lin等，2024；Montoya等，2024；Wang等，2023c）。因此，针对与肿瘤相关的巨噬细胞、髓系来源的抑制细胞以及调节性T细胞的靶向疗法和免疫疗法被提出，旨在改善胶质母细胞瘤的免疫抑制微环境，从而取得更好的治疗效果（Li等，2024；Wang等，2023a；Zannikou等，2023）。不过，肿瘤微环境中的间质细胞，如间充质干细胞和成纤维细胞，也能参与肿瘤免疫的调节。具体而言，它们可以通过调控PD-L1的表达以及影响免疫细胞的浸润程度，在胶质母细胞瘤中诱发免疫抑制作用。

肿瘤的新血管生成在肿瘤的生长、复发和转移过程中起着至关重要的作用。胶质母细胞瘤中大量的异常滋养血管为肿瘤细胞的代谢和营养供应提供了条件。胶质母细胞瘤的肿瘤微环境中含有多种促血管生成因子，如VEGF、TGF-β1、FGF和EGF，这些因子会促进新血管的萌发和形成（Bikfalvi等，2023；Boyd等，2021；Chen等，2022）。正是由于这类异常血管网络中内皮细胞之间的间隙较大，再加上趋化因子和黏附分子的作用，免疫细胞才能轻易渗透到肿瘤组织中，进而形成具有免疫抑制功能的细胞（Hu等，2022；Spinelli等，2024）。由于免疫机制能够调节血管的稳态，而血液中的信号以及血管自身产生的信号也可在大脑中引发强烈的致病性免疫反应，因此血管系统与免疫系统之间存在着相互作用（Akassoglou等，2024；Fang等，2025）。此外，还有研究表明，作为肿瘤间质细胞的癌症相关成纤维细胞具有促肿瘤作用，同时还会产生促血管生成和免疫抑制效应（Jain等，2023；Rimal等，2022；Zhang等，2025）。由此可见，在胶质母细胞瘤的肿瘤微环境中，血管系统与免疫系统之间相互配合，共同推动胶质瘤的发展。不过，胶质瘤中血管-免疫相互作用的机制尚未被完全阐明。在本综述中，我们将详细阐述胶质母细胞瘤中血管-免疫相互作用的可能机制、现有的抗血管生成和免疫疗法，并进一步探讨基于血管-免疫相互作用的潜在治疗方向。

内容片段

胶质母细胞瘤中的异常血管生成与免疫抑制

胶质母细胞瘤的肿瘤微环境是在异常血管生成和严重免疫抑制这两种过程的共同作用下动态形成的，而这些过程又受到多种细胞和分子因素的驱动。血管生成的推动因素不仅包括胶质瘤干细胞和间质成分，还包括癌症相关成纤维细胞，后者会分泌促血管生成因子并促进血管模拟现象的产生。与此同时，与肿瘤相关的巨噬细胞、髓系来源的抑制细胞以及癌症相关成纤维细胞共同构成了一个免疫抑制性微环境，这些细胞会共同抑制抗肿瘤免疫功能。

针对胶质母细胞瘤的现有抗血管生成和免疫治疗策略

尽管针对胶质瘤的治疗方法越来越多，但胶质母细胞瘤患者的预后依然不佳。以VEGF通路为靶点的抗血管生成疗法仍然是治疗复发性胶质母细胞瘤的关键策略。虽然这种疗法已被证明能够改善患者的影像学反应和无进展生存期，但由于存在内在耐药性和适应性耐药性，它对患者总生存期的改善效果仍然有限。最近的研究已经取得了重要进展。

利用血管-免疫相互作用：胶质母细胞瘤的新兴治疗方向

“血管-免疫相互作用”策略在肿瘤治疗过程中形成了一个正向反馈循环。如图3所示，抗血管生成疗法与免疫疗法相结合时，能够产生协同作用。当通过免疫检查点抑制剂激活T细胞，同时通过抗血管生成药物使肿瘤血管恢复正常后，这种策略就能将原本具有免疫抑制作用的肿瘤微环境转变为具有免疫支持作用的微环境（Lei等，2025）。这样一来，就能够促进血管和肿瘤微环境的重塑。

关键观点

本综述通过倡导在治疗策略上实现系统性转变，为胶质母细胞瘤领域做出了重要贡献。它超越了以往仅单独针对肿瘤细胞、免疫细胞或血管系统的传统治疗思路，而是提出了一种全新的框架，强调将“血管-免疫微环境”作为一个整体功能单元来进行协同重塑。该综述的主要学术价值在于，它将那些已经被广泛研究但往往被孤立研究的理论内容进行了整合。

结论

针对胶质母细胞瘤中血管-免疫相互作用的新型治疗理念为个性化治疗干预提供了有力的理论基础。通过更深入地了解血管生成途径与免疫监视机制之间的分子相互作用，我们可以找到更多可干预的目标，从而设计出更具针对性和更高效率的治疗方案。这一策略的核心在于，既要纠正肿瘤中的异常血管结构，又要

资金支持

本研究得到了中国国家自然科学基金的资助（项目编号：82303422）。

利益冲突声明

所有作者均声明不存在任何利益冲突。

致谢

本文中图1、图2和图3所使用的图像是由figdraw.com生成的。

发表同意书

所有作者均同意提交并发表这篇论文。

温婉婉，医学博士，是一名擅长分子诊断与治疗的放射科医生。

温婉婉|张志|王阳|朱国东|张庆

中国北京首都医科大学北京友谊医院分子影像科，北京100050