血浆代谢组决定因素：NESDA队列六年随访中横断面与纵向关联

《eBioMedicine》：Determinants of the plasma metabolome: cross-sectional and longitudinal associations over six years in the NESDA cohort

　　

背景：血浆代谢组代表个体生理状态的有价值分子读数，然而其与健康、应激和生活方式的集体关联仍未被充分探索。方法：研究人员使用来自抑郁与焦虑 Netherlands Study（NESDA）观察性队列1902名参与者在基线和六年随访时的3804对样本进行了非靶向代谢组学分析，量化了680种血浆代谢物。研究人员提取了五个代谢组 Principal Components（PCs），其中三个具有与跨膜转运、鞘脂和氨基酸代谢相关的独特生化富集。结果：代谢物水平在基线和六年随访之间表现出适度的个体内相关性（ICCmedian = 0.482），22%的代谢物标准化均数差异（SMD）>0.2。对涵盖人口统计学、心理社会环境、生活方式、躯体及心理健康的18个基线决定因素进行多元线性建模，最多解释了35%的基线代谢组PC方差和12%的六年变化（ΔPC）方差。人口统计学（如性别、年龄）、躯体健康（如BMI、药物使用）和生活方式因素（如吸烟、酒精摄入）在横断面和纵向上均表现出强关联，而心理社会因素和心理健康在比较中贡献的方差较小。结论：总而言之，本研究提供了关于健康、应激和生活方式暴露对血浆代谢组横断面和纵向影响分层级见解。 Funding：Geestkracht program of the Netherlands Organisation for Health Research and Development, the Dutch Research Council and the Dutch Ministry of Education, Culture and Science, Stress in Action, Amsterdam Neuroscience, ImmunoMIND, the National Institute of Mental Health, National Institute on Ageing and the Foundation for the National Institutes of Health。

血浆代谢组是由内源性小分子和外来化学物质组成的集合，在能量摄取、细胞通讯和维持结构完整性中发挥关键作用。尽管以往研究识别了性别、年龄、饮食和肠道微生物组等影响代谢组组成的因素，但这些研究大多孤立地考察单一影响，且受限于较小的样本量和狭窄的代谢物覆盖范围。目前对于多维度因素（尤其是心理社会因素）如何共同塑造代谢组以及代谢物随时间的稳定性仍缺乏全面理解。为深入探究个体特征与生活环境在生理代谢层面的具体印迹，研究人员在《eBioMedicine》上发表了本项研究。通过同时考察横断面与纵向的代谢变化，该研究确立了多类暴露因素影响代谢组的层级框架，为理解健康、应激与生活方式的生物学机制及未来干预靶点的优先级排序提供了重要依据。

在关键技术与样本来源方面，研究数据来自抑郁与焦虑 Netherlands Study（NESDA）多中心纵向队列。研究人员对1902名参与者的基线及六年随访时的血浆配对样本进行了基于质谱技术的非靶向代谢组学分析。随后应用 Principal Component Analysis（PCA）对680种代谢物进行数据降维，提取出五个代谢组 Principal Components（PCs）。采用 Intraclass Correlation（ICC）评估个体内代谢物的纵向稳定性，并通过线性回归模型结合 Metabolite Set Enrichment Analysis（MSEA）和 Gene ontology analysis（GO）评估18个决定因素与代谢组PCs的横断面及纵向关联。

在研究结果方面：
**代谢组主成分在生化特征上存在显著差异**：通过PCA对样本降维后的PC1至PC5解释了总方差的27%。代谢物在基线与随访时表现出适度稳定性（ICCmedian = 0.482）。随着时间推移，全氟烷基物质和多氟烷基物质（PFAS）显著减少，而去氢表雄酮硫酸盐（DHEA-S）和硫酸孕烯醇酮（PS）等神经类固醇也随年龄显著降低。PCs在生化组成上显示出特异性，如PC3在鞘脂代谢中富集，表明这些主成分能够代表特定的生化过程。

**代谢组主成分具有特定的功能富集空间**：通过MSEA和GO分析发现，PC2代谢物与跨膜转运功能密切相关，PC3与鞘脂代谢通路高度关联，PC4和PC5则分别关联氨基酸衍生物代谢和谷胱甘肽代谢。这表明提取的代谢组PCs代表了具有生物学意义的代谢通路。

**人口统计与躯体健康具有最强的横纵向关联**：在多变量线性建模中，人口统计学与躯体健康对PC基线得分解释的方差最大（PC1基线R2 = 0.35），而生活方式、心理社会及心理健康解释的能力相对较弱。纵向看，人口统计学对ΔPC1解释了最大的额外方差。性别、年龄、药物使用、BMI、吸烟和酒精摄入在横断面与纵向模型中均表现出最强的广泛显著性。相反，抑郁、焦虑诊断及心理社会应激虽然在单独域模型中表现出统计学关联，但在包含所有因素的完整模型中受到显著衰减，表明其对代谢组方差的贡献相对有限。

在结论部分，研究讨论指出驱动代谢组变化的最核心因素在人口统计学、躯体健康及生活方式三个域，而心理社会与心理健康的作用相对微妙且容易受到混杂因素的干扰。本研究不仅确认了血浆代谢组在六年间的相对稳定性，还揭示了教育水平等社会经济特征引起的代谢型不稳定。城市化为代表的暴露同样表现出特定的代谢物印迹。研究人员总结，未来针对代谢紊乱的流行病学研究应超越常规的年龄、性别和BMI纠正，将心理社会指标纳入协变量模型中以提升精确度。同时针对PC2等与研究应激密切关联的代谢模式展开探索，将对深入阐明压力相关疾病的病理机制提供关键途径。