乳腺癌症中体细胞BRCA改变与根据胚系BRCA状态的独特生物学和临床模式相关

《ESMO Open》：Somatic BRCA alterations in breast cancer are associated with distinct biological and clinical patterns according to germline BRCA status

　　

背景：全面基因组检测越来越多地识别出乳腺癌症（BC）中的BRCA改变。虽然胚系BRCA突变在生物学和临床上的相关性已得到充分证实，但体细胞BRCA改变的意义仍不清楚。研究人员假设，BRCA改变的意义可能因胚系BRCA改变而异。患者与方法：在注册于癌症基因组学与先进治疗中心数据库的5411例BC病例中，研究人员分析了2978例具有可用胚系（g）和体细胞（s）BRCA状态的BC病例。患者被分为四组（g+/s+、g+/s?、g?/s+和g?/s?）。研究人员评估了突变图谱、同源重组缺陷（HRD）相关改变、标本来源和治疗终止时间（TTD），重点关注雌激素受体（ER）阳性/人表皮生长因子受体2（HER2）阴性BC和三阴性乳腺癌症（TNBC）。结果：g?/s+肿瘤比g+/s+肿瘤更常见，且胚系与体细胞BRCA状态之间的一致性有限。体细胞BRCA改变在转移性病灶中更常被检测到，且在转移性标本中出现频率更高。基因组学上，g?/s+肿瘤富集了致癌信号通路突变，包括PIK3CA和TP53，而g+/s+肿瘤则表现出以BRCA改变为主的HRD相关特征。非BRCA HRD相关改变在g?/s+肿瘤中最常见（52%；P=0.004）。在ER阳性/HER2阴性BC中，胚系BRCA阳性与较短的细胞周期蛋白依赖性激酶4和6抑制剂TTD相关，且g+/s+状态仍与较短的TTD独立相关（风险比1.3，P<0.001），而g?/s+肿瘤与g?/s?肿瘤相当。相反，在TNBC中，免疫检查点抑制剂的疗效与BRCA状态无关。结论：由胚系和体细胞状态联合定义的BRCA改变组在BC中显示出不同的基因组和临床模式。体细胞BRCA改变不应孤立解读，而需结合胚系状态和更广泛的基因组背景进行整合。

**论文解读文章**

**研究背景**

乳腺癌症（BC）是全球女性最常见的恶性肿瘤，同源重组修复（HRR）缺陷是最具临床可操作性的基因组脆弱性之一。胚系BRCA1和BRCA2致病性变异是同源重组缺陷（HRD）的明确驱动因素，并通过合成致死效应赋予对聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂的显著敏感性。然而，以往研究主要聚焦于胚系BRCA突变携带者，体细胞BRCA改变在乳腺癌症中的生物学和临床意义仍不明确。随着全面基因组检测在临床实践中的广泛应用，体细胞BRCA改变被越来越多地识别，但其是否与胚系BRCA缺陷具有等同的生物学效应尚存争议。此外，体细胞BRCA改变可能源于肿瘤进化过程中的异质性或亚克隆事件，其临床意义可能取决于突变起源（胚系与体细胞）和等位基因状态。因此，研究人员提出假设：BRCA改变的意义可能因胚系BRCA状态而异，并基于联合胚系和体细胞BRCA状态对乳腺癌症进行分层，以揭示其独特的基因组和临床模式。

**研究概述**

为验证上述假设，研究人员利用日本国家真实世界基因组数据库——癌症基因组学与先进治疗中心（C-CAT）的数据，分析了2019年至2024年间注册的5411例乳腺癌症病例，最终纳入2978例具有完整胚系BRCA、体细胞BRCA和乳腺癌症亚型信息的患者。根据联合胚系和体细胞BRCA状态，患者被分为四组：g+/s+（胚系阳性/体细胞阳性）、g+/s?、g?/s+和g?/s?。研究评估了突变图谱、HRD相关改变、标本来源（原发肿瘤与转移性病灶）以及主要系统治疗的治疗终止时间（TTD）。该研究发表于《ESMO Open》。

**主要关键技术方法**

研究人员使用以下关键技术方法：（1）通过FoundationOne CDx（Foundation Medicine，波士顿，美国）进行组织全面基因组检测，获取体细胞突变数据；（2）通过BRACAnalysis CDx（Myriad Genetics，盐湖城，美国）进行胚系BRCA1/2检测；（3）基于C-CAT数据库的日本全国真实世界基因组数据，样本队列来源为日本多家医疗机构；（4）采用Kaplan-Meier法和Cox比例风险模型分析TTD，并调整治疗线数和标本来源等因素。

**研究结果**

**亚型特异性频率及胚系与体细胞BRCA改变之间的保守不对称性**
在2978例患者中，10.2%为g+/s+，0.2%为g+/s?，16.2%为g?/s+，73.4%为g?/s?。在所有乳腺癌症亚型中，g?/s+肿瘤均比g+/s+肿瘤更常见，且胚系与体细胞BRCA状态之间的一致性有限。在ER阳性/HER2阴性乳腺癌症中，胚系BRCA改变检出率为10.8%，以BRCA₂为主；在TNBC中，胚系改变更常与BRCA₁相关（68%）。

**体细胞BRCA改变在转移性标本中适度富集**
标本来源分布在不同BRCA状态组间存在显著差异（P<0.001）。g+/s+肿瘤中57%来自原发灶，而g?/s+和g?/s?肿瘤中转移性病灶比例更高（分别为52.6%和55.8%）。总体而言，体细胞BRCA改变在转移性标本中的检出率高于原发灶（29.1%对23.8%），且这一趋势在各亚型中一致。

**胚系与体细胞BRCA组之间的不对称一致性和不同基因组模式**
在胚系BRCA阳性病例中，>85%的肿瘤样本可检测到相应BRCA改变。相反，仅有少数具有体细胞BRCA改变的肿瘤携带胚系变异（BRCA₁为37.4%，BRCA₂为35.3%）。在ER阳性/HER2阴性乳腺癌症中，g?/s+肿瘤在PIK3CA和TP53等致癌通路基因中突变频率更高，而g+/s+肿瘤以BRCA₂改变为主。在TNBC中，g+/s+肿瘤更常出现BRCA₁改变，而g?/s+肿瘤中BRCA₂改变更常见。BRCA变异等位基因频率（VAF）在g+/s+肿瘤中显著高于g?/s+肿瘤（中位数0.74对0.49，P<0.001），且g+/s+肿瘤中多打击（≥2个BRCA改变）肿瘤比例更高（36.4%对10.2%，P<0.001）。

**根据联合胚系和体细胞BRCA状态的非BRCA HRD相关基因改变的差异分布**
在总体队列中，非BRCA HRD相关基因改变的患病率在各组间存在显著差异（P=0.023），在g?/s+肿瘤中最高（47%）。在ER阳性/HER2阴性乳腺癌症中，g?/s+肿瘤的非BRCA HRD相关改变频率（51.6%）显著高于g+/s+（42.9%）和g?/s?肿瘤（40.9%）（P=0.004），而在TNBC中差异不显著。

**胚系（而非仅体细胞）BRCA状态与较短的CDK4/6抑制剂治疗时间相关**
在TNBC中，帕博利珠单抗TTD与BRCA状态无关（P=0.818）。在ER阳性/HER2阴性乳腺癌症中，胚系BRCA阳性患者接受CDK4/6抑制剂（阿贝西利和帕博西利）的TTD显著短于阴性患者（P<0.001）。多变量Cox分析显示，调整治疗线数、标本来源、TP53和PIK3CA状态后，g+/s+状态仍与较短的TTD独立相关（风险比1.46，P<0.001），而g?/s+状态与g?/s?状态无显著差异（风险比0.88，P=0.075）。

**讨论与结论**

讨论部分指出，本研究通过大规模真实世界基因组数据库，证实了乳腺癌症中胚系BRCA频率与既往报告一致，并扩展了认知：体细胞BRCA改变在所有亚型中占BRCA改变肿瘤的显著比例，且胚系与体细胞状态之间的一致性有限。体细胞BRCA改变不应孤立解读，而需结合胚系状态、等位基因状态和功能后果进行整合。在ER阳性/HER2阴性乳腺癌症中，仅胚系BRCA阳性（尤其是g+/s+）与CDK4/6抑制剂治疗时间缩短相关，而仅体细胞BRCA改变（g?/s+）的肿瘤治疗结局与BRCA阴性肿瘤相当，这提示体细胞BRCA阳性肿瘤内部存在生物学异质性。研究局限性包括回顾性设计、缺乏纵向数据、等位基因状态无法确定、HRD推断基于突变代理指标而非功能验证等。结论如下：本研究表明，由胚系和体细胞状态联合定义的BRCA改变组在乳腺癌症中显示出不同的基因组和临床模式。这些发现凸显了仅基于肿瘤突变中心解读的局限性，尤其是在缺乏等位基因状态和功能失活信息的情况下。由于当前数据集无法完全区分这些因素，未来需要整合胚系状态、等位基因特异性分析和功能读数的综合基因组方法，以更准确地定义临床上有意义的BRCA缺陷。