《ESMO Open》：Impact of
BRCA2 pathogenic variants on outcomes to first-line CDK4/6 inhibitors plus endocrine therapy in HR-positive/HER2-negative metastatic breast cancer
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背景：目前，3种细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂（CDK4/6i）已获批准与内分泌治疗（ET）联合作为激素受体（HR）阳性/人表皮生长因子受体2（HER2）阴性转移性乳腺癌（MBC）的一线治疗。然而，同源重组修复（HRR）致病性变异（PV）对一线CDK4/6
背景：目前，3种细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂（CDK4/6i）已获批准与内分泌治疗（ET）联合作为激素受体（HR）阳性/人表皮生长因子受体2（HER2）阴性转移性乳腺癌（MBC）的一线治疗。然而，同源重组修复（HRR）致病性变异（PV）对一线CDK4/6i联合ET疗效的影响仍不明确。
患者与方法：研究人员开展了一项多中心真实世界病例-对照研究，纳入233例接受一线CDK4/6i联合ET的HR阳性/HER2阴性MBC患者，其中116例携带HRR PV，117例为胚系检测阴性的匹配对照。主要终点为比较胚系BRCA2 PV携带者、其他HRR PV携带者及对照组的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。为减少预后因素基线差异，采用逆概率治疗加权（IPTW）进行校正。对BRCA2 PV患者治疗前样本还进行了RAD51焦点、PAM50内在分型和RB1杂合性缺失（LOH）分析。
结果：在中位随访44个月后，胚系BRCA2 PV携带者（n=67）的PFS显著短于对照组（11个月对27个月；校正后危险比[aHR]2.73，95%置信区间[CI] 1.65-4.51，P<0.001）。在内分泌敏感亚组中，胚系BRCA2 PV携带者的PFS同样更短（12个月对39个月；aHR 4.04，95% CI 1.82-8.98，P<0.001）。探索性分析显示，多数可评估的BRCA2肿瘤在CDK4/6i治疗前已存在RB1 LOH。
结论：与对照组相比，BRCA2 PV与HR阳性/HER2阴性MBC患者一线CDK4/6i联合ET的较差疗效独立相关，且在内分泌敏感患者中尤为明显。提示携带胚系BRCA2 PV的患者可能需要替代的一线治疗策略。
背景：随着转移性乳腺癌（MBC）治疗策略日益复杂，胚系遗传检测的临床价值不断上升，尤其是与PARP抑制剂（PARPi）等靶向治疗相关。BRCA1、BRCA2、PALB2等基因的病理性变异虽具有明确治疗意义，但其对HR阳性/HER2阴性乳腺癌中除PARPi以外治疗的预后与预测作用仍存在争议。CDK4/6i联合ET已成为该亚型晚期乳腺癌的一线标准方案，但既往注册试验未系统评估胚系遗传背景，限制了对不同分子亚群疗效差异的判断。因此，研究人员有必要在真实世界中明确BRCA2及其他HRR相关基因变异是否影响一线CDK4/6i联合ET的生存结局，并探索潜在耐药机制。
研究人员采用回顾性、多中心、真实世界病例-对照设计，纳入2016年1月至2024年7月接受一线CDK4/6i联合ET的HR阳性/HER2阴性MBC患者，并以匹配对照比较不同基因亚组的PFS和OS。研究同时结合肿瘤基因组与表达层面的探索性分析，以评估CDK4/6i耐药相关机制。结果显示，胚系BRCA2 PV携带者的PFS和OS均更差，且这种不良结局在内分泌敏感患者中仍然存在；其他HRR基因PV未显示同等显著的不利影响。研究提示，BRCA2胚系变异可能标记一种对CDK4/6i相对不敏感的肿瘤生物学状态，对一线治疗序贯和个体化决策具有重要意义。
方法概括：研究人员进行多中心回顾性病例-对照研究，来源包括11个中心及SOLTI-1903 HOPE BC试验；应用逆概率治疗加权（IPTW）和加权Cox模型分析PFS/OS，并对BRCA2 PV样本实施RAD51焦点、PAM50分型和RB1 LOH等分子检测。
结果
一、患者特征：共纳入233例患者，病例组116例、对照组117例；病例组以胚系HRR PV为主，其中BRCA2最常见。
二、BRCA2 PV与生存结局：胚系BRCA2 PV与更短PFS和更差OS独立相关。
三、HRR PV总体分析：任一HRR PV携带者较对照组PFS和OS更差。
四、内分泌敏感性分层：在内分泌敏感患者中，胚系BRCA2 PV携带者PFS明显缩短。
五、后续治疗：二线PARPi仍显示一定疗效，中位PFS为11.1个月。
六、机制探索：多数BRCA2 PV肿瘤治疗前可见RB1 LOH；RAD51焦点与PAM50亚型未显示明确的PFS关联。
讨论：研究表明，胚系BRCA2 PV并非仅是遗传风险标志，也可能与一线CDK4/6i联合ET疗效下降相关。作者认为，这种不良结局可能反映BRCA2相关肿瘤生物学脆弱性及其与RB1改变等耐药机制的关联。尽管探索性分子结果样本量有限，研究仍提示：对于HR阳性/HER2阴性MBC中携带胚系BRCA2 PV的患者，现行“CDK4/6i+ET”标准序贯可能并非最优，需要进一步前瞻性研究明确PARPi与CDK4/6i的最佳治疗顺序。
研究结论：本研究提供真实世界证据，证明胚系BRCA2致病性变异与HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌患者一线CDK4/6i联合内分泌治疗的较差临床结局独立相关，强调需要优化该人群的治疗策略并加强全面基因特征解析。
