艾立布林对比紫杉烷联合双HER22阻断作为HER22阳性局部晚期或转移性乳腺癌患者的一线化疗：JBCRG-M06/EMERALD研究的最终生存结局

《ESMO Open》：Eribulin versus taxane as first-line chemotherapy combined with dual HER2 blockade in patients with HER2-positive locally advanced or metastatic breast cancer: final survival outcomes of the JBCRG-M06/EMERALD study

　　

背景：III期JBCRG-M06/EMERALD研究首次证明，艾立布林在联合双人表皮生长因子受体2（HER2₂）阻断（曲妥珠单抗加帕妥珠单抗）作为HER2₂阳性局部晚期乳腺癌或转移性乳腺癌（LABC/MBC）一线治疗中，其无进展生存期（PFS）非劣效于紫杉烷。研究人员报告了EMERALD试验的最终生存结局和生物标志物分析。患者和方法：HER2₂阳性LABC/MBC患者按1:1随机分配至艾立布林组或医生选择的紫杉烷组（多西他赛或紫杉醇），两组均联合曲妥珠单抗加帕妥珠单抗作为一线化疗。PFS和总生存期（OS）的评估截止日期分别为2023年6月30日（PFS）和2024年12月31日（OS）。比较艾立布林组和紫杉烷组的生存结局，并根据循环肿瘤DNA（ctDNA）检测到的PIK3CA突变（PIK3CAm+；E542K、E545K、H1047R和N345K单核苷酸变异）或HER2₂扩增（HER2₂ amp+；ERBB2拷贝数>2.5）进行分层分析。结果：艾立布林组的中位OS为78.5个月[95%置信区间（CI）64.3-未达到（NR）]，紫杉烷组为NR，风险比为1.25（95% CI 0.92-1.71，log-rank P = 0.19）。艾立布林组和紫杉烷组的60个月OS率分别为59.7%和65.2%。在全部患者中，ctDNA PIK3CAm+患者的中位OS和60个月OS率数值上较低，而ctDNA HER2₂ amp+患者则较高，且按治疗组分层后呈现相同趋势。治疗组与ctDNA PIK3CAm或ctDNA HER2₂ amp状态之间未观察到统计学交互作用。PFS也观察到类似模式。结论：最终生存分析显示，在HER2₂阳性LABC/MBC的一线化疗中，艾立布林或医生选择的紫杉烷联合曲妥珠单抗加帕妥珠单抗治疗，两组中位OS均超过6年，且两组间无显著差异。ctDNA PIK3CAm+状态是不良预后因素。ctDNA HER2₂ amp+与更长的生存期相关。

**论文解读：艾立布林联合双HER2₂阻断一线治疗HER2₂阳性晚期乳腺癌的最终生存结局与生物标志物分析**

**研究背景与目的**

人表皮生长因子受体2（HER2₂）阳性乳腺癌是一种侵袭性亚型，约占所有乳腺癌的20%，即使接受HER2₂靶向治疗，疾病进展风险仍然较高。在CLEOPATRA试验之后，曲妥珠单抗（H）加帕妥珠单抗（P）联合紫杉烷类药物成为HER2₂阳性转移性乳腺癌（MBC）的标准一线治疗。然而，紫杉烷类药物相关的毒性限制了其耐受性。甲磺酸艾立布林是一种非紫杉烷类微管动力学抑制剂，作为联合双HER2₂阻断治疗MBC的潜在紫杉烷替代药物引起了关注。III期JBCRG-M06/EMERALD研究首次证明了艾立布林在联合双HER2₂阻断（H加P）作为HER2₂阳性局部晚期乳腺癌（LABC）或MBC一线化疗时，其无进展生存期（PFS）非劣效于紫杉烷（多西他赛或紫杉醇）。在初步分析中，中位PFS分别为14.0个月和12.9个月[风险比（HR）0.95]，证实了研究方案的非劣效性。当时OS数据尚不成熟。此研究报告了随访≥5年后的最终OS分析，并旨在识别可能预测治疗反应的生物标志物。

**主要技术方法**

该研究是一项多中心、随机、开放标签、平行分组的III期试验（JBCRG-M06/EMERALD），在日本进行。研究人员将446例HER2₂阳性LABC/MBC患者按1:1随机分配至艾立布林组或医生选择的紫杉烷组（多西他赛或紫杉醇），两组均联合曲妥珠单抗加帕妥珠单抗作为一线化疗。主要终点为研究者根据RECIST 1.1版评估的PFS，预定的次要终点为OS。研究人员使用液滴数字PCR（droplet digital PCR）检测基线或第2周期第1天采集的血液样本中的循环肿瘤DNA（ctDNA），以评估PIK3CA突变（PIK3CAm；E542K、E545K、H1047R、N345K单核苷酸变异）和HER2₂扩增（HER2₂ amp；ERBB2拷贝数>2.5）。OS在意向治疗（ITT）人群中进行比较，并使用Kaplan-Meier法和log-rank检验。

**研究结果**

**1. 两个治疗组的总生存期（OS）**
在ITT人群中，中位随访48.6个月，艾立布林组中位OS为78.5个月（95% CI 64.3-NR），紫杉烷组未达到（NR）（HR 1.25, 95% CI 0.92-1.71; log-rank P = 0.19）。艾立布林组和紫杉烷组的60个月OS率分别为59.7%和65.2%。在亚组分析中，两组OS均无显著差异。

**2. 根据ctDNA PIK3CA突变状态的OS**
在可评估ctDNA的313例患者中，PIK3CAm+患者（n=74）的中位OS（43.2个月）和60个月OS率（38.5%）在数值上均低于PIK3CAm-患者（NR和67.4%）。按治疗组分层后，观察到相似模式。治疗组与PIK3CAm状态之间无交互作用。

**3. 根据ctDNA HER2₂扩增状态的OS**
ctDNA HER2₂ amp+患者（n=187）的OS（中位OS NR，60个月OS率64.7%）在数值上优于HER2₂ amp-患者（中位OS 65.3个月，60个月OS率54.9%）。按治疗组分层后，观察到相似模式。治疗组与HER2₂ amp状态之间无交互作用。

**4. 根据ctDNA PIK3CA突变和HER2₂扩增状态的PFS**
PFS结果与OS相似，PIK3CAm-患者和HER2₂ amp+患者的PFS在数值上更长。在HER2₂ amp+患者中，艾立布林组的PFS在数值上长于紫杉烷组，而HER2₂ amp-患者中两组间无显著差异。

**讨论与结论**

讨论部分指出，EMERALD研究的最终分析显示，在HER2₂阳性LABC/MBC的一线治疗中，艾立布林组和医生选择的紫杉烷组联合H加P后的中位OS均超过6年，两组间无显著差异。研究发现，血液ctDNA PIK3CAm+状态是不良预后因素，因为PIK3CAm+患者的OS和PFS在数值上均短于PIK3CAm-患者，且该不良影响在两个治疗组中均显著。相比之下，ctDNA HER2₂ amp+患者的OS和PFS预后在数值上优于HER2₂ amp-患者，且预后影响在两个治疗组中相似。研究人员推测，艾立布林组中HER2₂ amp+患者比例较低，可能导致了该组OS数值上略低于紫杉烷组。研究还讨论了后续治疗（如T-DM1、德曲妥珠单抗）可能对OS结果产生的影响，并指出基于DESTINY-Breast09试验的最新进展，德曲妥珠单抗加帕妥珠单抗可能成为一线治疗新选择。研究局限性包括：并非所有患者都进行了ctDNA检测，可能引入选择偏倚；研究未专门针对OS差异或ctDNA亚组分析进行效能设定。

**研究结论**：本研究证明了艾立布林加H加P一线治疗HER2₂阳性LABC/MBC患者，其在OS方面具有价值。艾立布林组和紫杉烷组的中位OS均超过6年，但紫杉烷组的OS率在数值上更优，这可能受到ctDNA HER2₂扩增状态失衡或其他因素的影响。与既往研究一致，血液ctDNA PIK3CAm状态是不良预后因素，但未观察到与治疗方案存在交互作用。ctDNA HER2₂ amp+患者的生存期（PFS和OS）在数值上长于ctDNA HER2₂ amp-患者。艾立布林组观察到的OS数值较低趋势，可能归因于该组中ctDNA HER2₂ amp+患者比例低于紫杉烷组。总体而言，这些结果支持EMERALD研究的早期分析，表明在接受双HER2₂阻断的HER2₂阳性LABC/MBC患者中，艾立布林在PFS方面非劣效于紫杉烷，并转化为具有临床意义的OS。