曲妥珠单抗-emtansine（trastuzumab emtansine，T-DM1）在晚期人表皮生长因子受体2阳性乳腺外佩吉特病（extramammary Paget’s disease，EMPD）患者中的疗效与安全性：一项研究者发起、开放标签、单臂、多中心、前瞻性II期临床试验（TEMENOS-2）

《ESMO Open》：Efficacy and safety of trastuzumab emtansine in patients with advanced human epidermal growth factor receptor 2-positive extramammary Paget’s disease: an investigator-initiated, open-label, single-arm, multicentre, prospective, phase II clinical trial (TEMENOS-2)

　　

背景：乳腺外佩吉特病（extramammary Paget’s disease，EMPD）是一种罕见皮肤腺癌，因临床证据有限尚无确立的标准全身治疗方案。约40%转移性EMPD病例过表达人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2），提示潜在治疗靶点。然而，针对晚期EMPD中HER2导向抗体偶联药物（antibody-drug conjugate，ADC）的前瞻性证据缺乏。本研究旨在评估曲妥珠单抗-emtansine（trastuzumab emtansine，T-DM1）在HER2阳性晚期EMPD患者中的疗效与安全性。患者与方法：这项研究者发起、开放标签、单臂、多中心、前瞻性II期试验纳入既往未接受过HER2靶向治疗的HER2阳性转移性EMPD日本患者。患者每3周静脉接受3.6 mg/kg T-DM1，最长2年。主要终点为独立中心审查评估的客观缓解率（objective response rate，ORR）。次要终点包括总生存期（overall survival，OS）、无进展生存期（progression-free survival，PFS）和安全性。结果：2021年12月至2024年7月共纳入14例患者并接受研究治疗。中位年龄65岁（范围42–80）。13例东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）体能状态为0，12例基线时有远处转移。中心审查评估的ORR为92.9%［95%置信区间（confidence interval，CI）66.1%–99.8%］，最佳缓解为完全缓解（complete response，CR）（n = 2）、部分缓解（partial response，PR）（n = 11）和疾病进展（progressive disease，PD）（n = 1）。中位OS未达到，中位PFS为16.95个月（95% CI 5.75个月–不适用）。6例（42.9%）发生3级不良事件（adverse event，AE）。未观察到≥4级AE，1例因1级间质性肺病停用治疗。结论：本研究首次提供了HER2导向ADC在HER2阳性晚期EMPD中有效性与安全性的前瞻性临床证据。T-DM1在这一以老年人为主的群体中显示出强效抗肿瘤活性与可接受的安全性特征。

研究背景方面，乳腺外佩吉特病（extramammary Paget’s disease，EMPD）是一种发生于顶泌腺丰富区域如生殖器、肛周及腋窝皮肤的罕见皮肤腺癌，多数肿瘤细胞原位增殖且行为惰性，但一旦浸润则获得高转移潜能，预后极差，远处转移患者5年生存率低至约7%。由于疾病罕见，晚期EMPD有效全身治疗的可靠临床证据十分有限，存在未满足的医疗需求。约40%转移性EMPD显示HER2（human epidermal growth factor receptor 2，人表皮生长因子受体2）阳性，且与较差生存相关，提示HER2是关键致癌驱动因子及有前景的治疗靶点。虽有个案报道曲妥珠单抗（trastuzumab）单药可使HER2过表达EMPD肿瘤退缩，且临床前及回顾性分析提示HER2靶向抗体偶联药物（antibody-drug conjugate，ADC）可能有效，但缺乏前瞻性临床证据，因此有必要评估HER2靶向ADC在EMPD中的治疗潜力。研究人员开展了TEMENOS-2研究，这是一项研究者发起、开放标签、单臂、多中心、前瞻性II期临床试验（日本临床试验注册号jRCT2031210436），在日本9个中心开展，旨在评估T-DM1（trastuzumab emtansine，由曲妥珠单抗连接抗微管药物emtansine构成的ADC）在HER2阳性晚期EMPD中的疗效与安全性，结论为该研究首次提供了HER2导向ADC在此人群中有效且安全的前瞻性证据，T-DM1在主要以老年为主的群体中表现出强效抗肿瘤活性和可耐受的安全性，具有重要意义，该论文发表于《ESMO Open》。

主要关键技术方法中，研究人员采用单臂II期临床试验设计，样本队列来源于日本9个中心的HER2阳性不可切除或转移性EMPD患者，年龄20–80岁，既往未接受过HER2靶向治疗，HER2阳性定义为免疫组织化学（immunohistochemistry，IHC）3+经中心病理审查确认或原位杂交（in situ hybridisation，ISH）证实HER2基因扩增，依据美国临床肿瘤学会/美国病理学家协会指南算法。患者每3周静脉给予3.6 mg/kg T-DM1，最长2年，允许根据毒性减量至最低2.4 mg/kg。疗效由独立中心审查及研究者按RECIST版本1.1评估，主要终点为客观缓解率（objective response rate，ORR），次要终点包括总生存期（overall survival，OS）、无进展生存期（progression-free survival，PFS）及安全性，安全性按不良事件通用术语标准（Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE）5.0版分级，定期评估左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF），同时检测血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、细胞角蛋白19片段21-1（cytokeratin 19 fragment 21-1，CYFRA 21-1）、糖类抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、糖类抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）、癌抗原15-3（cancer antigen 15-3，CA15-3）等肿瘤标志物，统计分析采用Clopper–Pearson 95%置信区间（confidence interval，CI）及Kaplan–Meier法估计生存函数。

研究结果部分保留小标题并说明如下。

研究人群与临床特征：2021年12月至2024年7月筛查37例，22例HER2阴性，1例间质性肺病，最终纳入14例并接受治疗，均纳入全分析集和安全分析集。中位随访9.58个月，中位年龄65岁，13例ECOG体能状态0，7例既往化疗，13例原发肿瘤位于肛门生殖区，12例为IV期远处转移，HER2状态为IHC 3+者10例，IHC 2+伴ISH扩增者4例。

疗效终点：独立中心审查评估的最佳缓解中CR 2例（14.3%），PR 11例（78.6%），PD 1例（7.1%），主要终点ORR为92.9%（95% CI 66.1%–99.8%）；研究者评估ORR为85.7%（95% CI 57.2%–98.2%）。中位OS未达到（95% CI 11.53个月–不适用），中位PFS为16.95个月（95% CI 5.75个月–不适用）。中心审查显示除1例外所有患者最大肿瘤缩小≥30%且长期维持，中位至缓解时间1.58个月，中位治疗周期11.5次（范围2–32）。

安全性终点：所有患者均发生至少1例不良事件（adverse event，AE），6例（42.9%）发生3级AE，无≥4级AE。任何级别最常见AE为血小板减少（71.4%）、高血压（42.9%）、恶心（42.9%）。无输注反应及LVEF低于45%，1例因1级间质性肺病停药，2例因厌食和疲劳分别减量。

肿瘤标志物分析：CEA阳性率92.9%，CYFRA 21-1 85.7%，CA125 35.7%，CA19-9 28.6%，CA15-3 28.6%。除外PD患者，治疗期间各标志物水平较基线下降。

讨论部分总结：研究人员指出这是首个前瞻性证明HER2导向ADC在HER2阳性晚期EMPD中有效安全的研究，T-DM1的ORR高达92.9%，95% CI下限超过预设阈值5%，满足主要疗效标准，中心审查与研究者评估ORR差异可能源于1例肺部发现评价不同。结果与既往个案及回顾性研究一致，强化HER2作为临床相关靶点。相比既往曲妥珠单抗联合多西他赛的EMPD-HER2DOC研究，本研究提供纯HER2靶向治疗的前瞻性证据。肿瘤标志物CEA和CYFRA 21-1变化与治疗反应相关，可用于监测。安全性在老年群体中可接受，无4–5级AE，心脏和肝脏毒性轻，治疗连续性高。选择T-DM1因研究设计时T-DXd不可及，两者虽同单抗但载荷、连接子、药物抗体比及旁杀效应不同，本研究高疗效表明T-DM1仍是可行选项，且毒性可能更低。研究还指出HER2-low（IHC 1+或IHC 2+/ISH?）EMPD占约38.5%，及HER2基因S310F突变亚群可能存在，未来需研究ADC在此亚群疗效。局限性包括样本小、单臂、仅日本患者，不能外推至二代测序定义的HER2阳性，需更大多样人群研究。

结论部分原文翻译为：TEMENOS-2试验首次提供了HER2导向ADC治疗HER2阳性晚期EMPD有效性与安全性的前瞻性证据。尽管受限于该疾病罕见固有的局限性，T-DM1在抗肿瘤活性和可耐受性之间的良好平衡表明，其是这一主要以老年为主、具潜在侵袭性疾病人群的一种有前景的治疗选择。HER2-low EMPD的全身治疗方案仍属未满足需求，值得进一步研究。

S. Arakawa|I. Hirai|Y. Nakamura|H. Uchi|S. Ohe|T. Isei|T. Takenouchi|S. Mori|T. Takai|S. Yoshikawa|T. Fujimura|Y. Yamamoto|T. Ozaki|R. Takemura|T. Funakoshi，Department of Dermatology, Keio University School of Medicine, Tokyo, Japan。

要不要我帮你把这篇解读里的关键数据（如ORR 92.9%、中位PFS 16.95个月等）整理成一条简明的研究结论摘要，方便你快速引用？