Science：大脑衰老过程中基因组结构的动态重塑

　　

研究人员发现，从中年开始，人类大脑的基因组调控会经历广泛的与年龄相关的变化，这可能有助于解释为什么衰老是阿尔茨海默病等神经退行性疾病的最大风险因素。

在发表在《科学》杂志上的一项新研究中，研究人员使用尖端的单细胞技术分析了人类海马体中单个细胞的基因调控和三维基因组结构，海马体是大脑中对学习和记忆至关重要的区域。通过检查成年人一生中的大脑样本，研究小组得出了迄今为止最全面的观点之一，即基因组调控在大脑衰老过程中是如何变化的。

这项研究最引人注目的发现之一是，在大约50岁到75岁之间，大脑的免疫细胞小胶质细胞发生了巨大的变化。在胚胎发育过程中产生的小胶质细胞大量减少，并被具有类似于血液免疫细胞的分子特征的细胞所取代。这一发现挑战了长期以来的观点，即在胚胎发育期间建立的小胶质细胞在整个人类寿命中持续存在。这些替代的小胶质样细胞表现出升高的炎症特征，表明它们可能有助于衰老的人类大脑中的慢性神经炎症。科学家们还观察到，维持血脑屏障的重要细胞数量大幅减少，血脑屏障保护大脑免受血液中有害物质的侵害。

“小胶质细胞对维持大脑稳态至关重要，”该研究的通讯作者、纽约基因组中心科学主任兼首席执行官Bing Ren博士说。“当这些细胞不能履行它们的内务职责时，有毒物质就会积累起来，从而引发炎症过程，从而导致神经退行性疾病。”

在多种脑细胞类型中，研究人员还观察到三维基因组结构的全球侵蚀，这表明基因组结构的破坏可能是大脑衰老的一个基本标志。加州大学圣地亚哥分校表观基因组学中心单细胞基因组学主任Nathan Zemke说：“这项工作代表着在理解衰老如何重塑人类脑细胞基因组方面迈出了重要一步。”这些发现表明，迫切需要研究基因调控和基因组组织，以获得对衰老过程的机制理解。

“重要的是，这项研究揭示了衰老不仅仅是一个渐进的衰退，而是涉及免疫、血管和神经系统的协调和动态重塑。这些发现为确定新的治疗靶点打开了大门，这些靶点旨在在整个生命周期中保持回路完整性和大脑功能。”加州大学欧文分校校长教授和神经回路测绘中心主任Xiangmin Xu博士说。

这项工作是《科学》杂志上发表的六篇论文之一，是美国国立卫生研究院4D核组（4DN）共同基金计划的一部分，该计划为期十年，旨在绘制基因组在空间和时间上的动态结构。4D核组计划在2015年至2025年期间汇集了来自全国各地的跨学科团队，以更好地了解基因组的空间组织如何影响生物过程。除了这项研究，任博士还作为共同通讯作者或共同作者贡献了另外三篇探索不同细胞类型和时间尺度的基因组结构的科学论文。

总的来说，这些研究为科学界提供了基础资源，并为理解基因组组织的破坏如何促进发育、衰老和疾病（包括神经退行性疾病）开辟了新的途径。