Immunity：MEK抑制可以限制T细胞衰竭，促进免疫治疗

癌症免疫疗法的一个主要支柱是刺激T细胞攻击肿瘤，T细胞是免疫系统的专门杀手。

　　

但是这种策略已经被T细胞在完成这项工作之前就耗尽的倾向所破坏。当细胞到达疲劳阶段——被称为T细胞衰竭——这些免疫细胞失去了维持攻击和控制癌症生长的能力。

这一直是检查点抑制剂药物的一个重大问题。检查点抑制剂药物是一种免疫疗法，对T细胞释放刹车，刺激它们行动。

“T细胞衰竭的一个悲剧性部分是，免疫疗法似乎对病人有效，然后就消失了，”医学博士、医学博士、纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSK）治疗淋巴瘤患者的内科科学家Santosha Vardhana说。“他们中的许多人经历了短暂的希望，却又被夺走了。”

现在，瓦尔德纳博士的实验室已经确定了一种名为MEK的信号分子，它在T细胞衰竭中起着关键作用。这项基于动物研究并发表在《免疫》杂志上的发现表明，阻断MEK可能会限制T细胞的衰竭，并极大地促进免疫治疗。

“我们对将这一发现应用于增强多种形式的免疫疗法感到兴奋。fda批准的MEK抑制剂已经可用，因此这种方法可以在人体上进行测试，而不会有太多延迟。”Vardhana博士说。

T细胞强度，代谢和MEK的作用

直到最近，研究人员还没有完全了解T细胞衰竭是如何发生的。但在2020年，瓦尔达纳博士的实验室发现了一条重要线索：它始于细胞的代谢——使细胞从营养物质中产生能量的化学过程。

持续暴露于肿瘤抗原（免疫系统认为是外来的癌症蛋白质）会使T细胞中称为线粒体的部分负担过重，线粒体也被称为细胞的“动力室”，负责将营养转化为能量。

“当T细胞遇到癌细胞并试图产生杀死癌症或细胞毒性的蛋白质时，会产生大量的代谢需求，”事实证明，产生高水平这些蛋白质的决定是由MEK调节的。

当MEK变得过度活跃时，它最终会驱使T细胞进入一种最终耗尽的状态——耗尽到免疫疗法无法刺激它们的程度。

“我们意识到T细胞衰竭不仅仅是功能的丧失——它反映了这些细胞被要求做的事情和它们可用的能量之间的不平衡，”瓦尔德纳实验室的学生、该研究的第一作者Tanmana Mitra博士说。

研究人员发现，与它们的名称和功能相反，耗尽的T细胞具有高度的代谢活性。当他们用MEK抑制剂处理细胞时，它们增殖得更多，但实际上消耗的能量更少。

Mitra博士解释说：“这个悖论让我们不禁要问，所有的能量都去哪儿了，我们发现这些细胞正在投入大量的资源来制造蛋白质。”它改变了我们对T细胞衰竭的看法——从能量太少的问题变成了能量需求过剩的问题。

研究人员意识到，限制MEK信号传导可以抑制产生细胞毒性蛋白的动力，帮助一些T细胞保持活跃、自我更新的状态更长时间。这可能会潜在地提高免疫疗法的有效性。

把它想象成在整个公路旅行过程中调整你的速度，而不是全程全速行驶——通过减速，你可以保持你继续行驶更长时间的能力。

研究人员在实验室模型中证明，即使在肿瘤的恶劣环境条件下，阻断MEK信号传导也能使T细胞持续存在。

但对于癌症患者来说，一种方法并不适用于所有患者。关闭MEK可能不是所有患者的最佳选择。

这是一种平衡：给T细胞增压还是保存能量

T细胞衰竭比研究人员最初怀疑的要复杂得多。例如，MSK免疫学家Andrea Schietinger博士发现T细胞进入衰竭状态是为了拯救自己，它们停止战斗以避免过度刺激和死亡。

“随着我们对T细胞耗竭的了解越来越多，”Vardhana博士说，“我们越来越明白，耗竭的T细胞并不是坏事，所以让我们试着用药物来逆转这个过程。”相反，衰竭更像是一种让细胞存活并继续前进的平衡状态——几乎就像T细胞的“安全模式”。

当T细胞处于攻击模式并制造细胞毒性蛋白质时，线粒体必须将食物中的营养物质转化为三磷酸腺苷（ATP）。ATP是所有活细胞用来储存和转移能量的主要分子。

Vardhana博士说：“可以把ATP想象成细胞消耗掉的资金中的货币。”“如果你把ATP花在一件事上，你就没有足够的时间去做其他事情。”耗尽程序是一个信号，表明该细胞的银行账户接近于零。MEK告诉耗尽的细胞是保存燃料还是全力以赴。我们发现，抑制MEK使细胞更加保守——帮助它们活得更长，同时降低它们产生真正杀死癌细胞的蛋白质的速度。

因此，MEK既是问题也是解决方案的一部分——它使T细胞保持全速运转，但有完全耗尽的风险。这意味着阻止MEK是一把双刃剑：它削弱了攻击，但保持了士兵的生命。

是拥有快速消耗的强大免疫攻击更好，还是拥有持续的较弱攻击更好？答案可能取决于每个人的癌症。

什么时候释放毒气，燃烧T细胞

Vardhana博士解释了如何选择性地使用MEK抑制剂来加速T细胞。有两个因素表明患者对免疫疗法反应良好：

1. 肿瘤很小。

2. 患者有大量的免疫细胞攻击肿瘤——通常是因为肿瘤有许多突变，使其可识别。

“在这些患者中，T细胞的保存并不是那么重要，”他说。“这就像坐在一辆只剩下1/8油箱的汽车里，但你可以看到终点线。”对于这些病人，你只需让汽车继续燃烧汽油——换句话说，采用传统的免疫疗法。这些患者可能不需要MEK抑制。

相比之下，肿瘤较大或免疫细胞数量较少的患者不太可能对免疫疗法产生足够强的反应，从而迅速消灭肿瘤。在这些情况下，MEK抑制剂诱导的缓慢燃烧——即使在精疲力竭的状态下——允许T细胞持续存在，当手头的任务（肿瘤）很大或劳动力（T细胞数量）很少时，这是必不可少的。

多种免疫治疗应用

Vardhana博士说，谨慎使用MEK抑制可以增强几种类型的免疫治疗：

• 检查点抑制剂：MEK抑制剂与检查点抑制剂和一种被称为braf抑制剂的靶向治疗一起使用，在治疗黑色素瘤方面已经很有效。

• 嵌合抗原受体（CAR） T细胞疗法：“我们认为这种方法可以显著提高T细胞的持久性，这一直是CAR - T细胞疗法的一个大问题，”瓦尔达纳博士说。

• 肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法：TIL疗法利用并扩大已经与癌症作斗争的免疫细胞的力量。在TIL治疗之前或之后进行MEK抑制，可能使最佳的抗肿瘤TIL持续存在。

• 双特异性抗体：这种新型药物由实验室制造的蛋白质组成，旨在同时与两个不同的目标结合，这可以驱动T细胞过度激活，但也可能导致衰竭。

“这项研究显示了理解T细胞生物学核心原理的重要性——是什么在能量保存和强大的抗癌活动之间建立了平衡，”Vardhana博士说。“一旦我们知道了这个问题的答案，治疗的可能性就会开始扩大。”

关键信息：

• 在识别和应对癌症时，免疫T细胞往往会变得疲惫不堪，失去能力。

• 一种叫做MEK的信号分子在引起T细胞衰竭中起着关键作用。

• 阻断MEK可以减缓T细胞衰竭的过程，潜在地增强T细胞对癌症的攻击。

• 这种治疗策略可能对那些对传统免疫疗法没有反应的患者有最大的价值——那些肿瘤大或肿瘤反应性免疫细胞很少的患者。