《Dialogues in Clinical Neuroscience》：A systematic review of neuroimaging studies of adults aged 35 and older with clinical, symptomatic and genetic risk for attention-deficit/hyperactivity disorder
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注意缺陷/多动障碍（ADHD）影响2.5%的成人，并与认知衰退和痴呆相关。导致ADHD不良结局的神经生物学机制尚不清楚。ADHD相关的大脑改变可能持续到晚年，并与衰老过程相互作用，可能增加对神经病理学的易感性。这项预先注册的系统综述综合了35岁及以上具有临床、
注意缺陷/多动障碍（ADHD）影响2.5%的成人，并与认知衰退和痴呆相关。导致ADHD不良结局的神经生物学机制尚不清楚。ADHD相关的大脑改变可能持续到晚年，并与衰老过程相互作用，可能增加对神经病理学的易感性。这项预先注册的系统综述综合了35岁及以上具有临床、症状或遗传风险ADHD成人的神经影像学发现，并总结了认知和临床相关性。对五个数据库的检索产生了13项研究。使用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）评估偏倚风险。大多数研究（11/13）偏倚风险低。与对照组相比，ADHD组表现出额叶-纹状体（fronto-striatal）、额叶-顶叶（fronto-parietal）和边缘系统（limbic）的改变，这些系统涉及执行控制和注意。患有临床ADHD的中年成人表现出更广泛的皮质结构差异，而老年人则主要表现为额叶区域的异常，可能反映了通过衰老的差异减弱。两项针对临床ADHD的功能研究报告了额叶低激活（hypoactivation）伴随顶叶高激活（hyperactivation），与代偿性招募（compensatory recruitment）一致。在未诊断的样本中，ADHD遗传风险与阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）相关病理之间存在相互作用，影响大脑和认知结局。总体而言，ADHD相关的神经生物学改变似乎持续到老年。需要纵向研究来阐明这些关系。
**引言**
注意缺陷/多动障碍（ADHD）影响全球约2.5%的成人，并常持续至成年期，其中约四分之一患者年龄在40岁及以上。ADHD与较差的衰老结局相关，包括社会经济成就受限、抑郁和焦虑风险升高、心脏代谢健康下降，以及轻度认知障碍（MCI）和痴呆风险增加2-6倍。尽管ADHD在认知上具有异质性，但注意控制、反应抑制、工作记忆和处理速度方面的缺陷常见，且近三分之一老年人表现出多领域认知损伤。ADHD是痴呆的独立风险因素，提示其与大脑衰老过程存在潜在相互作用。然而，中年后ADHD的研究历史不足，其与年龄相关神经病理结局的关系尚不明确。
**材料与方法**
本研究遵循PRISMA 2020指南进行报告，并在开放科学框架（OSF）上预先注册。检索策略包括Ovid、PubMed、Web of Science、Scopus和ProQuest Dissertation and Theses Global数据库，使用预定义搜索词，无出版日期限制，纳入灰色文献和预印本。纳入标准为：原创研究（原始或二次数据）、人类受试者年龄≥35岁、基于临床诊断、症状量化或遗传风险的ADHD样本、报告结构或功能神经影像学发现、可用英语或法语获取。研究筛选由三名作者独立进行，分歧通过讨论解决。数据提取标准化，包括研究目标、样本特征、神经影像类型和测量、感兴趣区域、影像学发现、认知和临床评估及效应量。由于影像技术异质性，采用叙事综合法。偏倚风险使用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评估，分为低、中、高风险。
**结果**
**研究选择与特征**
共纳入13项研究。ADHD定义存在异质性：8项使用临床诊断（样本量9-40），2项使用症状量化（样本量212-280），3项计算遗传风险（样本量280-3220）。参与者平均年龄41.1-73.5岁。两项研究仅纳入男性，无仅女性研究。影像方法方面，10项采用结构方法，3项采用功能方法。3项报告认知关联，3项检查临床关联。
**偏倚风险评估**
11项研究为低偏倚风险，2项为中风险。常见缺失标准包括：未解释响应率差异、对照组定义不充分、病例代表性不足。
**影像学发现**
**灰质结构**
两项研究检查了临床ADHD成人的皮质厚度。中年男性ADHD患者全局皮质厚度降低（d=1.02），区域减少涉及额叶、顶叶、颞叶和枕叶区域（效应量d=0.53-0.98）。老年ADHD样本中，皮质厚度差异局限于右外侧眶额、右岛盖部和右外侧枕叶皮质。灰质体积方面，中年男性ADHD患者体积降低区域包括额叶、顶叶、颞叶和小脑（d=0.56-0.96）。老年样本中，男性ADHD患者总灰质体积较小，但区域分析仅在内侧额叶眶部发现密度降低，其他比较无显著差异。遗传风险研究显示，在≥60岁人群（未考虑诊断状态）中，ADHD保护性基因与杏仁核和尾状核体积减少较小相关，但未通过多重比较校正；在认知未受损且具有阿尔茨海默病（AD）生物风险的人群中，高ADHD多基因风险与高淀粉样蛋白负荷者额上回和缘上回灰质萎缩增加相关。
**白质结构**
两项扩散张量成像（DTI）研究显示，中年临床ADHD患者白质微结构完整性降低，涉及右半球额叶-纹状体（前冠状辐射）、额叶-顶叶（上纵束）和枕叶-顶叶-丘脑（矢状层和内侧囊后肢）连接。当前和缓解期ADHD患者的完整性降低程度相似。一项宏观结构研究显示，老年ADHD患者白质高信号（WMH）体积低于对照组，差异主要位于额叶和顶叶室周及皮质下区域（效应量d=0.50-0.69），但这种白质宏观结构保存与认知优势无关。
**功能活动**
三项研究检查了功能活动。一项功能磁共振成像（fMRI）研究显示，中年临床ADHD患者在抑制控制任务中额叶-纹状体区域（右额下回、左额下回、左尾状核）低激活，左顶下小叶、楔前叶和背侧前扣带回高激活。另一项单光子发射计算机断层扫描（SPECT）研究在任务中观察到额叶-纹状体枢纽（双侧眶额、中央前回、前运动皮质）和右顶叶、枕叶及双侧小脑激活降低，但皮质下比较无显著差异；静息状态下，左前额极和眶部及双侧顶叶和小脑激活降低。在阿尔茨海默病（AD）患者中，ADHD遗传风险与正电子发射断层扫描（PET）显示的大脑低代谢相关，最大效应在顶叶、额叶、颞叶、枕叶和基底节区；MCI患者中无此效应。
**影像学与认知功能关联**
三项研究报告了神经影像学与认知的关联。在临床ADHD中，右额下回激活增加与目标辨别改善相关（r=0.82），而对照组无此效应（r=-0.15），表明ADHD组需要更强代偿性招募才能达到相同任务表现。尽管老年ADHD患者白质高信号（WMH）较低，但除处理速度较慢（d=0.48）外，认知与对照组大致相似；WMH对ADHD诊断与认知的关系有调节作用，即相同脑血管负荷下ADHD组记忆、处理速度和执行功能更差（效应量ΔR2=0.03-0.07）。在AD患者中，高ADHD多基因风险预测执行功能较低，且由顶叶低代谢介导（占认知表现方差63%）。
**影像学与临床症状关联**
三项研究检查了大脑结构与非注意症状的关联。总灰质体积与非注意预测能力差；区域分析中，临床ADHD中非注意高与双侧前扣带回体积减小和左小脑体积增加相关；在未诊断的中年样本中，非注意症状升高与左伏隔核和左额中回体积增加相关（解释28%方差）。在老年人中，胼胝体体部和前压部厚度减小与男性非注意症状升高相关。关于多动/冲动，总灰质体积无显著关联；临床ADHD中额下回眶部体积减小预测多动/冲动增加；在未诊断中年样本中，左海马体积减小与多动/冲动特质相关（解释12%方差）；老年人中，男性胼胝体厚度与多动/冲动负相关，女性正相关。抑郁和焦虑的神经解剖学关联：临床ADHD中抑郁高与双侧尾状核体积减小和缘上回体积增加相关，焦虑无关联；控制抑郁和焦虑后，ADHD症状与区域灰质体积的关联增强（中年样本）或减弱（老年男性），女性中控制抑郁后显著相关消失。
**讨论**
本系统综述首次综合了35岁及以上ADHD临床、症状和遗传风险成人的神经影像学发现及其表型关联。总体结果表明，一些神经生物学改变持续到中年和老年，部分与先前成人神经影像学综述中的模式一致，但显示出部分减弱和重组。成人ADHD可能与典型和退行性大脑衰老过程重叠并相互作用，增加对年龄相关神经病理结局的易感性。灰质发现提示随着年龄增长，结构劣势减弱，但额叶脆弱性持续存在。中年男性ADHD患者灰质广泛减少，而老年患者差异局限于内侧和外侧前额叶区域，可能与发育延迟相关。额叶-纹状体枢纽是最常研究的区域，额叶障碍在成人和老年组中均观察到，与执行功能缺陷相关，可能增加血管性和路易体痴呆风险。纹状体发现不一致，可能受方法和年龄因素影响，提示亚皮质异常在早期更突出，成年期轨迹相对保留。额叶-顶叶改变与破坏或代偿控制网络功能一致，结构性顶叶脆弱性在中年组中明显，功能上表现为代偿性顶叶高激活。边缘和旁边缘改变似乎具有症状特异性，非注意与扣带回和海马体积相关，情绪共病调节这些关系。ADHD与神经病理结局的潜在交互作用：ADHD遗传风险在阿尔茨海默病病理背景下增加脆弱性，可能通过共享额叶-顶叶回路；生活方式、血管和代谢风险因素可能进一步增加易感性。局限性包括影像方法和ADHD分类的异质性、样本量小、性别分析不足、药物使用报告不一致以及横断面设计。未来需要纵向研究和方法学协调研究。
