偕二甲基反式十氢萘萜类化合物的通用方法

《Journal of the American Chemical Society》：A General Approach to geminal-Dimethyl trans-Decalin Terpenoids

　　

本文报道了研究人员实现了一种钯催化的还原Heck反应（reductive Heck reaction），该反应从(R)-(去甲)香芹酮[(R)-(nor)carvone]出发，经三步反应提供了三个关键合成砌块（building blocks）的稳健且可扩展的合成途径。所得产物的实用性通过来自三个不同家族的10种萜类天然产物（terpenoid natural products）的全合成得到验证。

**论文解读：偕二甲基反式十氢萘萜类化合物的通用合成方法**

**研究背景**
萜类天然产物（terpenoid natural products）以其复杂的碳骨架和多样的氧化模式展现出显著的结构多样性与复杂性。然而，数千种天然产物中存在共同的核心基序，这些基序是合成化学的关键靶标。其中，带有C(4)位偕二甲基取代的反式十氢萘（trans-decalin）结构是典型代表。传统上，该结构通过Wieland-Miescher酮（Wieland-Miescher ketone）的衍生或聚烯环化反应获得，但现有方法存在步骤冗长、条件苛刻或可扩展性差等问题。例如，Wieland-Miescher酮路线需要从商业可得的环己烷-1,3-二酮经七步反应才能得到目标反式十氢萘；而仿生聚烯环化反应则需高稀释条件和氧敏感钛试剂，限制了其实用性。此外，基于(R)-香芹酮的手性池方法虽已发展，但多数仍需额外步骤去除基团或引入氧化位点。因此，开发一种快速、高效且可规模化的方法构建C(4)偕二甲基反式十氢萘合成砌块，对于萜类天然产物的全合成具有重要意义。

**研究概述**
受Hua等人报道的还原Heck反应（reductive Heck reaction）构建反式十氢萘的启发，研究人员优化并实现了钯（Pd）催化的还原Heck环化反应，从(R)-（去甲）香芹酮出发，经三步反应高效制备了三种关键的反式十氢萘合成砌块，且未检测到副产物环丙烷生成。该反应条件温和、可放大至十克级，并适用于包含C(14)氧化位点的前体。通过利用这些砌块，研究人员完成了10个来自三个不同结构家族（podocarpane二萜、spirodrimane二萜、haplomitrium二萜）的天然产物的全合成，其中多个为首次全合成。该研究发表在《Journal of the American Chemical Society》上，为萜类化合物的合成提供了新策略。

**主要技术方法**
研究人员采用的关键技术方法包括：1) 钯催化还原Heck环化反应（palladium-catalyzed reductive Heck cyclization），使用Pd(OH)₂/C（Pearlman催化剂）作为催化剂，无需配体、碱或惰性气体保护，在空气中即可进行，实现了从(R)-（去甲）香芹酮出发的三步合成砌块构建；2) Heck/Tsuji-Trost级联反应（Heck/Tsuji-Trost cascade reaction），用于spirodrimane二萜的片段偶联；3) 仿生光化学[2+2]环加成反应（photochemical [2+2] cycloaddition），用于构建haplomitrium二萜中的环丁烷环；4) 镍/钯双金属还原偶联反应（Ni/Pd bimetallic reductive coupling），用于引入呋喃片段。所有反应均从商业可得的(R)-香芹酮或(R)-去甲香芹酮出发，无需额外样本队列来源。

**研究结果**

**1. 还原Heck环化反应的优化**
研究人员通过系统筛选发现，使用Pd₂(dba)₃、P(o-tolyl)₃、Cs₂CO₃、TBAB和HCO₂Na时，目标产物25的产率仅为30%，并伴随环丙烷副产物。去除配体后环丙烷副产物消失，但产率下降并生成端炔副产物。进一步去除Cs₂CO₃后，产率显著提高至73%，且观察到Pd纳米颗粒可能作为活性催化剂。最终，使用商业可得的Pd(OH)₂/C（Pearlman催化剂）在无配体、无碱条件下，以73%产率获得25，并可放大至克级（85%产率）。该条件同样适用于其他两种前体21和26，分别得到22和27，且无环丙烷副产物，其中22实现了十克级（9.97 g，83%产率）合成。

**2. Podocarpane二萜的全合成**
以还原Heck产物25为起点，研究人员通过全局氢化、甲酰化、Robinson成环反应（Robinson annulation）得到三环烯酮28，再经甲基化、CuBr₂/LiBr介导的氧化芳构化、LiAlH₄还原酯基，在9步内完成grandifolia C (1)的全合成。从1出发，通过DDQ氧化生成对醌甲基化物并发生分子内捕获，得到przewalskin (32)（产率88%）；再经PIDA/H₂O氧化脱芳构化，得到yunnannin A (33)（29%产率，单一非对映体）。此外，1经Sn(OTf)₂处理发生环扩张，得到deoxofavelin (34)，为同类天然产物的生物合成提供了实验支持。1还可与光化学产生的单线态氧进行[4+2]环加成，随后O-O键断裂得到militibetin A (35)。这些结果为podocarpane二萜类化合物的合成提供了简洁路线。

**3. Spirodrimane二萜的全合成**
以还原Heck产物22为起点，研究人员通过DMDO环氧化、MeLi开环、LiAlH₄还原环氧、HCl消除形成端烯二烯37。随后，利用Pd[P(tBu)₃]₂和Ag₂CO₃在PhMe/HFIP混合溶剂中于150°C下，实现37与邻碘苯酚38/39的Heck/Tsuji-Trost级联偶联，得到44（85%产率）和45（48%产率），非对映体比均为7:1。接着，在100 psi H₂条件下氢化B环三取代烯烃，得到46和47（单一非对映体，通过NOE和X射线衍射确认）。最后，通过新鲜制备的BBr₃在-78°C下直接加入固体46中进行脱甲基，得到stachybotrylactone (2)；以类似方法处理47（0°C，BBr₃/DCM）得到stachybotrylactam (36)。两项全合成均从(R)-香芹酮出发，仅需9步。

**4. Haplomitrium二萜的全合成**
以还原Heck产物27为起点，研究人员首先用Wilkinson催化剂选择性氢化二取代烯烃得到52。通过两步法（KHMDS/TMSCl形成硅烯醇醚，DMDO环氧化）引入γ-羟基烯酮53，再经DMP氧化得到烯二酮54。K-selectride选择性共轭还原后，用Comins试剂捕获烯醇盐，得到乙烯基三氟甲磺酸酯50。通过Ni/Pd双金属还原偶联（使用5,5′-双(三氟甲基)-2,2′-联吡啶为配体，ZnF₂为添加剂）与溴硅烯醇醚51偶联，经TBAF脱硅得到49。从49出发，经mCPBA环氧化、(S)-CBS还原、DBU消除得到γ-羟基烯酮56；再经Me₃SnOH在1,2-二氯乙烷中100°C下内酯化，得到haplomitrenolide B (58)。类似地，从49经(S)-CBS还原、Me₃SnOH内酯化（伴随烯烃异构化）得到haplomitrenolide A (48)。最后，在365 nm下光照射48的乙腈溶液，通过[2+2]环加成以71%产率得到haplomitrin B (3)，全合成共12步。

**结论与讨论**
本研究开发了一种稳健的钯催化还原Heck环化反应，用于构建反式十氢萘合成砌块，这些砌块在萜类合成中具有显著实用性。通过来自三个不同家族的10种萜类天然产物的简洁全合成，验证了该策略的潜力。值得注意的是，该工作首次实现了grandifolia C、militibetin A、yunnannin A、stachybotrylactone、haplomitrenolides A和B以及haplomitrin B的全合成，并显著缩短了przewalskin和stachybotrylactam的合成路线。研究人员认为，本文描述的合成砌块相对于现有C(4)偕二甲基反式十氢萘的合成入口具有明显优势，并将在未来的萜类合成中得到应用。