综述：传统中药纳米制剂在肾纤维化治疗中的机制与应用

《International Journal of Nanomedicine》：The Mechanism and Application of Traditional Chinese Medicine Nano-Formulations in the Treatment of Renal Fibrosis

　　

慢性肾脏病（CKD）是一种全球性公共卫生威胁，肾纤维化是通向终末期疾病的共同病理途径。目前的临床治疗受到单靶点机制和无法逆转已确立纤维化的限制。传统中药（TCM）具有多靶点优势，但面临低生物利用度和缺乏靶向性等挑战。纳米递送系统通过实现精确的肾脏靶向和增强疗效来克服这些限制。本综述全面系统地概述了TCM纳米制剂抗肾纤维化的机制和应用，重点在于连接纳米载体材料特性与临床转化潜力。为此，研究人员总结了肾纤维化的发病机制，阐明了肾脏靶向纳米递送（肾小球滤过、肾小管重吸收和分泌）的原理，对五类纳米载体及其理化性质和体内命运进行了分类，回顾了四大类TCM活性成分（黄酮类、蒽醌类、酚类化合物和苷类）的抗纤维化机制和纳米递送策略，并展示了在CKD和急性肾损伤（AKI）模型中的临床前证据。总之，TCM纳米制剂通过整合多组分协同作用与精确的肾脏靶向，代表了肾纤维化治疗的一种有前景的策略。然而，仍然存在重大障碍，包括批次间一致性、长期安全性评估和监管路径的建立。解决这些挑战对于成功临床转化至关重要。

**Introduction**：慢性肾脏病（CKD）是全球公共卫生挑战，肾纤维化是其进展至终末期肾病（ESRD）的共同病理途径。当前治疗受限于单靶点机制和无法逆转纤维化。传统中药（TCM）具有多靶点优势，但存在低生物利用度和缺乏靶向性等问题。纳米递送系统通过调控纳米载体理化性质实现精确肾脏靶向和控释，使TCM纳米制剂成为研究热点。本综述系统总结了TCM纳米制剂抗肾纤维化的机制与应用，着重连接纳米载体特性、药代动力学行为与临床转化潜力，涵盖肾纤维化发病机制、肾脏靶向纳米递送原理、五类纳米载体分类、四大类TCM活性成分的抗纤维化机制及纳米递送策略，以及CKD和急性肾损伤（AKI）模型中的临床前证据。

**The Pathogenesis of Renal Fibrosis**：肾纤维化是CKD进展至ESRD的共同病理途径，特征为细胞外基质（ECM）过度沉积，导致正常肾结构破坏和功能丧失。该过程涉及ECM质和量的改变及肾脏精细结构的系统重塑。

**Pathological Changes in the Renal Tubular System**：在慢性应激下，肾小管上皮细胞出现显著功能障碍。受损上皮细胞触发上皮-间充质转化（EMT）程序，直接贡献于肌成纤维细胞来源。严重持续性损伤导致细胞死亡和肾小管萎缩，为肾功能不可逆丧失的关键解剖学基础。

**Structural Damage to Podocytes and the Mesangial Area**：肾小球滤过屏障破坏是纤维化过程的起始事件。足细胞在病理应激下发生肌动蛋白骨架重排、足突融合、去分化及脱离肾小球基底膜（GBM），导致蛋白尿。足细胞损伤还通过旁分泌信号激活系膜细胞，使其产生大量ECM成分，导致系膜扩张和毛细血管压缩。这种“足细胞-系膜细胞”病理相互作用破坏肾小球完整性，为全肾纤维化奠定病理基础。

**Activation of Pericytes and Fibroblasts**：肾微循环障碍与肌成纤维细胞来源密切相关。周细胞是肾纤维化中肌成纤维细胞的主要来源，在持续损伤下发生表型转化，下调PDGFR-β并上调α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA），脱离血管壁迁移至间质区直接参与基质合成。周细胞脱落导致毛细血管壁不稳定和退化，引发微血管稀疏，造成肾组织慢性缺血缺氧，持续激活HIF-1α信号通路，促进促纤维化基因转录，形成“损伤-缺氧-纤维化”恶性循环。部分血管内皮细胞还可通过内皮-间充质转化（EndMT）补充成纤维细胞池。

**Activation of the Immune Microenvironment**：免疫炎症反应的持续和失衡是纤维化进展的驱动力。受损肾组织释放趋化因子招募大量免疫细胞浸润。巨噬细胞极化状态转变尤为关键：慢性损伤期，巨噬细胞从促炎M1型向促纤维化M2型极化，分泌TGF-β1和Galectin-3等细胞因子，持续刺激常驻成纤维细胞活化增殖。NLRP3炎症小体激活介导免疫细胞与固有细胞间IL-1β等介质的释放，触发焦亡并放大炎症反应。这种未解决的慢性炎症构建纤维化微环境，阻碍组织修复并维持纤维化进程。

**Pathological Manifestations**：上述多细胞反应最终汇聚于ECM代谢的严重失衡。活化的肌成纤维细胞广泛合成I型、III型胶原和纤连蛋白，导致间质内基质过度积累。同时，肾脏局部基质降解酶系统功能失调，尽管某些基质金属蛋白酶（MMPs）表达改变，但其内源性抑制剂（TIMPs）过度上调导致降解能力相对不足，引起ECM不可逆沉积。这种病理基质重塑不仅物理破坏肾小管和血管正常结构，还阻碍氧和营养物质扩散，导致广泛肾小管萎缩和间质纤维化，随功能肾单位持续丧失，肾脏逐渐硬化，最终发生ESRD。

**The Principle of Renal-Targeted Nano-Delivery**：肾单位是肾脏基本结构和功能单位，通过滤过、重吸收和分泌三步维持稳态。纳米颗粒在肾脏的靶向效率取决于其肾小球滤过、肾小管重吸收和肾小管分泌。

**Glomerular Filtration of Nanoparticles**：肾小球滤过屏障（GFB）由内皮细胞层（60–80 nm窗孔及糖萼）、肾小球基底膜（GBM，~10 nm孔径，带负电）和足细胞层（~12 nm裂孔隔膜）组成。生理条件下，小于约6–8 nm的纳米颗粒易通过GFB，较大颗粒被有效阻挡。在肾纤维化中，GFB发生显著改变：内皮糖萼降解、GBM增厚伴胶原沉积、足细胞损伤，导致屏障完整性破坏、蛋白尿及肾功能加速下降。电荷依赖性方面，生理条件下带负电的GBM赋予显著电荷选择性，阳离子纳米颗粒滤过效率高于中性或阴离子颗粒，但肾小球滞留也更多。在肾纤维化中，电荷选择性显著降低，足细胞损伤减少硫酸乙酰肝素蛋白聚糖和唾液酸蛋白，削弱电荷屏障，阴离子纳米颗粒出现异常增高的滤过。

**Tubular Reabsorption of Nanoparticles**：通过肾小球的纳米颗粒可通过内吞途径（包括受体介导、小窝蛋白介导和巨胞饮）被近端肾小管上皮细胞重吸收。重吸收效率受纳米颗粒理化性质调控：较小颗粒更易滤过和重吸收，带正电荷颗粒因静电吸引具有更高细胞摄取。这种重吸收是“双刃剑”：适度内吞可实现靶向药物递送，但过度积累可引起溶酶体功能障碍、活性氧（ROS）产生和炎症，导致肾小管损伤。在纤维化肾脏中，EMT、ECM沉积和慢性炎症损害肾小管极性和内吞功能，损伤标志物如KIM-1改变纳米颗粒识别和摄取，重塑其积累和代谢。

**Tubular Secretion of Nanoparticles**：肾小管分泌通过特定转运体将物质从血液主动转运至尿液。在基底外侧膜，有机阴离子转运体（OAT1/3）和有机阳离子转运体（OCTs）从血浆摄取纳米颗粒或其组分；在顶端膜，P-糖蛋白（P-gp）和多药耐药相关蛋白（MRPs）将其外排至管腔。该过程依赖ATP水解和离子梯度。在肾纤维化中，慢性炎症和细胞极性丧失下调或错误定位这些转运体，降低分泌效率，延迟清除可能延长纳米颗粒在肾组织中的滞留时间，改变药代动力学和毒性特征。

**Types and Characteristics of Nanocarriers**：根据化学组成和生物来源的互斥标准，将纳米载体系统分为五类：脂质基、聚合物、无机、生物以及杂化与仿生纳米载体，每类具有独特特性和转化优势。

**Lipid-Based Nanocarriers**：理化性质与结构设计：脂质基纳米载体由两亲性脂质分子自组装成封闭囊泡或颗粒，包括脂质体、固体脂质纳米颗粒（SLNs）、纳米结构脂质载体（NLCs）和脂质纳米颗粒（LNPs），典型直径20–250 nm。药物负载与包封效率：柔性双分子层和可调疏水域促进药物负载，NLCs通过混合脂质基质设计增强药物稳定性、负载容量和控释。体内命运：循环与靶向：聚乙二醇化（PEGylation）实现长循环，但存在“PEG困境”和加速血清除（ABC）现象，仿生和刺激响应性PEG脱落策略正在探索。靶向能力可通过尺寸/电荷调控和配体缀合实现。安全性与临床转化：生物安全性总体优异，是临床最先进的类别，如Onpattro和COVID-19 mRNA疫苗。

**Polymeric Nanocarriers**：理化性质与结构设计：由天然或合成大分子构建，包括可生物降解聚酯（PLGA、PLA、PCL）、天然聚合物（壳聚糖、明胶）、两亲性嵌段共聚物胶束和树枝状大分子，尺寸10–400 nm。药物负载与包封效率：药物负载容量通常高于脂质体，疏水药物封装于聚合物基质，亲水药物可负载于树枝状大分子内部或纳米胶囊空腔。体内命运：循环与靶向：长循环主要依赖PEGylation，但PEG位阻可降低靶向效率，pH可脱落PEG或替代亲水涂层正在探索。主动靶向通过表面配体缀合实现，需平衡“隐身”与“识别”。安全性与临床转化：PLGA酸降解产物可能引起局部炎症，天然聚合物如壳聚糖存在批次间变异性，但聚合物纳米载体包括树枝状大分子和胶束已系统评估用于靶向治疗。

**Inorganic Nanocarriers**：理化性质与结构设计：基于金属、金属氧化物、二氧化硅或碳基材料，利用独特光学、磁性和电学性质用于诊疗应用，包括金纳米颗粒（Au NPs）、超顺磁性氧化铁纳米颗粒（SPIONs）、介孔二氧化硅纳米颗粒（MSNs）、量子点（QDs）、碳纳米管（CNTs）和石墨烯衍生物，尺寸范围广泛。药物负载与包封效率：金纳米颗粒通过表面吸附或Au-S共价键缀合药物，MSNs利用有序介孔实现超高负载，石墨烯衍生物通过π-π堆积加载芳香药物。体内命运：循环与靶向：循环时间由尺寸、形状和表面亲水性决定，长循环仍依赖PEGylation或亲水涂层。突出特点是卓越成像能力，金基纳米材料提供LSPR计算机断层扫描（CT）和光声成像（PAI），SPIONs作为MRI T2对比剂，QDs实现尺寸可调荧光成像。安全性与临床转化：生物安全性是主要转化瓶颈，不可降解颗粒可能引起慢性毒性，碳纳米管引发纤维致癌风险，量子点中重金属（如CdSe）存在释放风险，多种纳米颗粒已报道生殖毒性。

**Biological Nanocarriers**：理化性质与结构设计：直接来源于生物体或由生物大分子自组装，包括细胞外囊泡（外泌体、微囊泡）、病毒样颗粒（VLPs）、蛋白纳米笼（铁蛋白、封装素、病毒衣壳）和核酸纳米结构（DNA折纸、DNA四面体、RNA纳米颗粒），尺寸各异。药物负载与包封效率：可通过内源性方法（工程化亲代细胞产生载药囊泡）或外源性方法（超声、电穿孔、挤出）实现药物负载，但负载效率通常低于合成载体，批次一致性差。体内命运：循环与靶向：最大优势在于先天生物相容性和靶向能力。外泌体保留表面整合素和黏附分子，实现主动归巢并跨越血脑屏障（BBB）等生理屏障。病毒样颗粒增强抗原呈递，铁蛋白纳米笼提供多价抗原展示，DNA纳米结构可编程实现器官特异性药物递送。安全性与临床转化：外泌体在精准肿瘤学中具有前景，但临床转化面临低产量、纯度变异、GMP放大困难、药代动力学理解不完整和监管分类模糊等挑战。

**Hybrid and Biomimetic Nanocarriers**：理化性质与结构设计：整合两种或多种材料系统或融入仿生元素，代表性平台包括脂质-聚合物杂化纳米颗粒（LPHNPs）、细胞膜包被纳米颗粒（CM-NPs）、金属有机框架（MOFs）和病毒模拟纳米颗粒，尺寸高度依赖核心和涂层。药物负载与包封效率：MOFs提供异常高的药物负载容量和可控释放行为，刺激响应性MOFs已开发用于天然药物递送和协同癌症治疗。体内命运：循环与靶向：细胞膜包被是标志性仿生策略，从红细胞、血小板、巨噬细胞或癌细胞提取的膜包被合成核心，赋予免疫逃逸、同源黏附和长循环。CM-NPs已出现为多功能平台，在癌症治疗、光疗和免疫治疗中广泛应用。安全性与临床转化：生物安全性因涂层源于天然细胞膜而改善，但制造复杂性、质量控制、体内稳定性和监管障碍仍是主要挑战，MOF基平台仍处于早期临床阶段。

**In vivo Metabolism and Elimination Mechanisms of Nano-Formulated Traditional Chinese Medicine Preparations**：理解TCM纳米制剂的体内代谢和消除对其药代动力学、安全性和疗效评估至关重要。吸收与生物分布：经不同途径给药后，TCM纳米制剂被吸收并分布至肾脏等组织。尺寸10–200 nm且表面中性或略带负电的纳米颗粒倾向于延长循环时间和增强肾脏蓄积。PEGylation可减少调理作用和单核吞噬系统（MPS）清除，延长半衰期。小于10 nm的颗粒快速滤过排泄，大于200 nm的主要被肝脾摄取，最佳肾脏靶向尺寸范围为50–150 nm。纳米载体与负载药物的代谢：代谢命运涉及纳米载体和封装活性成分。脂质基和聚合物纳米载体可生物降解，在体内水解或酶解后逐步释放TCM成分，释放的活性成分经肝脏I相和II相代谢。无机纳米载体通常不可生物降解，根据尺寸经肾或肝胆途径消除。消除途径：主要通过肾清除和肝胆排泄。小于10 nm的颗粒有效滤过随尿排泄，较大颗粒被肝枯否细胞摄取经胆汁清除。PEGylation可延缓消除。影响TCM纳米制剂药代动力学的因素：包括颗粒尺寸、表面电荷、表面修饰、载体材料和给药途径等。代表性纳米载体配方的体外与体内比较数据：以SalB-PCS-NPs（丹酚酸B负载的PEG化壳聚糖纳米颗粒）和HCS-LGP NPs（利格列汀负载的壳聚糖纳米颗粒）为例，展示了纳米载体设计如何影响肾脏靶向和疗效，包括口服生物利用度提高、肾脏蓄积增加、纤维化改善及良好生物相容性。

**Nanodelivery Systems of Traditional Chinese Medicine for Anti-Renal Fibrosis**：TCM活性成分包括黄酮类、蒽醌类、酚类化合物和苷类等，具有多靶点抗纤维化作用，但存在低生物利用度、缺乏靶向性和稳定性差等问题，纳米递送系统通过调控纳米载体理化性质克服这些限制。

**Flavonoids**：黄酮类化合物来源于黄芪、葛根、甘草等TCM草药，具有抗炎、抗氧化、调控PI3K/Akt、EGFR、TGF-β/Smad等信号通路及抑制EMT和肾纤维化的作用。但存在水溶性差、稳定性不足和低生物利用度问题，常用聚合物纳米颗粒、脂质体、介孔二氧化硅和纳米乳等递送系统。例如，槲皮素纳米颗粒即使在低剂量下也能在慢性肾衰竭小鼠模型中达到预期治疗效果，σ1受体靶向的纳米递送系统用于白藜芦醇的递送。

**Anthraquinones**：蒽醌类化合物主要来源于大黄、何首乌、决明子等，如大黄酸和大黄素，具有抗炎、抗纤维化和代谢调节作用。具有强脂溶性和显著非特异性分布，固体脂质纳米颗粒、纳米结构脂质载体和聚合物纳米颗粒是首选递送选择。例如，αKIM-1修饰的大黄酸微泡联合超声靶向微泡破坏实现肾脏靶向，在UUO小鼠模型中改善肾功能并减少炎症和胶原沉积；将大黄素和积雪草酸包裹于酵母细胞壁颗粒并嵌入壳聚糖/海藻酸钠微凝胶，实现缓释和肾脏蓄积，通过调节TGF-β/Smad通路改善肾纤维化。

**Phenolic Compounds**：酚类化合物广泛存在于姜黄、丹参、虎杖、茜草等TCM草药中，包括姜黄素、丹酚酸B、白藜芦醇等，具有抗氧化、抗炎和调节血流动力学作用。但化学不稳定性和快速体内代谢限制其临床转化，脂质体、介孔二氧化硅、外泌体或细胞膜包裹的纳米系统提供有效递送方案。例如，姜黄素纳米脂质载体在丙烯酰胺诱导的脑损伤模型中显示保护作用；负载丹酚酸B的有机量子点结合环磷酰胺用于缺血再灌注损伤管理。

**Glycosides**：苷类化合物是黄芪、人参、地黄等TCM草药的特征成分，如黄芪甲苷和人参皂苷Rg1，具有多靶点、多机制特性，通过抑制成纤维细胞活化、调节免疫应答和降低促纤维化细胞因子水平减轻肾间质纤维化。具有高亲水性，易被全身快速清除，脂质体、脂质纳米颗粒、外泌体和细胞膜涂层纳米系统是合适递送系统。例如，黄芪甲苷负载的Soluplus/TPGS/气体杂化聚合物胶束提高了口服生物利用度，并抑制TPC-1细胞活力和肿瘤生长。

**Other Categories (Alkaloids and Terpenoids)**：生物碱类化合物通常具有抗炎和免疫调节活性，呈弱碱性，溶解度变异性大，可选用pH响应性聚合物纳米颗粒或脂质体载体。例如，雷公藤甲素负载的高密度脂蛋白纳米颗粒在5/6肾切除大鼠模型中减轻肾纤维化并调节肠道微生物-肾脏轴。萜类化合物具有抗炎、抗氧化和免疫调节活性，由于强亲脂性和差水溶性，固体脂质纳米颗粒、纳米乳或聚合物胶束可用于递送，如多西他赛和雷公藤甲素聚合物胶束显示增强的抗癌活性。

**Applications of TCM Nanodelivery Systems for Anti-Renal Fibrosis in CKD and AKI**：在CKD模型中，多种TCM纳米制剂已得到严格评估，包括白藜芦醇负载的pH响应性脂质体、大黄酚负载的N-辛基-O-硫酸壳聚糖纳米颗粒、大黄素负载的巯基化壳聚糖/海藻酸钠纳米颗粒、雷公藤甲素负载的靶向聚合物纳米颗粒、决明子提取物绿色合成的银纳米颗粒、小檗碱负载的多酚修饰ZIF纳米颗粒、空白高密度脂蛋白纳米颗粒、EGCG负载的纤维连接蛋白辅助ROS响应性介孔二氧化硅纳米颗粒、雷公藤甲素与黄精多糖自组装纳米颗粒、虾青素负载的肾脏靶向DNA/聚合物纳米系统等，均显示改善肾脏蓄积、抗纤维化作用和良好生物相容性。在AKI模型中，包括青蒿琥酯的TPP修饰线粒体靶向纳米脂质体、雷公藤甲素的智能聚合物纳米平台、雷公藤红素的碳点纳米材料、姜黄素的铜配合物纳米酶、淫羊藿总黄酮的外泌体样纳米囊泡、无载体自组装草药纳米颗粒等，通过增强时空药物靶向和精确分子调控，显著增强TCM来源药理学试剂的肾保护特性。

**Limitations and Future Perspectives: Bridging Material Characteristics to Clinical Translation**：当前限制包括标准化、稳定性与储存、安全性评估以及真实世界临床转化障碍。标准化方面，TCM成分复杂多变，影响纳米制剂的载药量、包封率和疗效重现性，需要建立生物效价质量控制标准和与复杂系统兼容的纳米载体材料工艺。稳定性方面，TCM中易氧化组分加速载体降解和药物泄漏，需优化处方和开发冷冻干燥等稳定化技术。安全性方面，合成纳米材料及其代谢物存在潜在毒性，现有毒理学评价体系不适用于纳米药物复合系统，需加强材料生物相容性筛选并利用活体成像和组学技术分析毒性机制。临床转化障碍包括监管分类模糊、制造成本高、缺乏临床医生教育和患者接受度、缺乏报销代码等。未来前景包括开发智能响应性载体、仿生纳米载体、探索先进递送技术在基因相关疾病中的应用，以及中西医结合策略，通过协同递送