《International Journal of Nanomedicine》：Intranasal Biodegradable Nanomedicine for Epilepsy Management: Targeting the Brain Beyond the Blood-Brain Barrier
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癫痫是一种常见的慢性神经疾病，其特征是由脑内异常神经元过度兴奋和超同步电活动引起的反复、无诱因的癫痫发作。尽管抗癫痫药物（ASMs）取得了进展，但由于药物耐药性、血脑屏障（BBB）通透性有限、脑内药物蓄积不足以及全身毒性，有效的癫痫管理仍然具有挑战性。此外，目
癫痫是一种常见的慢性神经疾病，其特征是由脑内异常神经元过度兴奋和超同步电活动引起的反复、无诱因的癫痫发作。尽管抗癫痫药物（ASMs）取得了进展，但由于药物耐药性、血脑屏障（BBB）通透性有限、脑内药物蓄积不足以及全身毒性，有效的癫痫管理仍然具有挑战性。此外，目前可用的疗法主要提供症状性癫痫控制，而没有解决参与癫痫发生、神经炎症、氧化应激和神经元变性的基本病理过程。鼻内给药已成为一种有吸引力的非侵入性方法，用于直接脑靶向，使治疗药物能够绕过BBB相关的转运屏障，并通过嗅觉和三叉神经通路进入中枢神经系统（CNS）。在此背景下，生物可降解纳米医学平台因其良好的生物相容性、可控的药物释放、增强的黏膜渗透以及靶向脑内递送的潜力而受到广泛关注。本综述对鼻内生物可降解纳米医学在癫痫中的最新进展进行了全面而批判性的概述，整合了当前关于疾病病理生理学、生物和药物屏障、鼻-脑转运机制、生物可降解纳米颗粒（NPs）平台以及新兴功能化策略的知识。重要的是，本综述批判性地评估了当前证据，区分了有希望的临床前发现，并讨论了继续阻碍临床实施的主要转化挑战。最后，强调了未来展望，以确定开发更安全、更有效且临床可转化的癫痫管理疗法的机会。
引言部分介绍了癫痫作为全球超过7000万患者受累的常见慢性中枢神经系统（CNS）疾病，其临床管理因药物耐药性、血脑屏障（BBB）通透性不足、脑内药物蓄积有限及全身毒性而面临挑战。当前抗癫痫药物（ASMs）主要提供症状性控制，无法干预癫痫发生、神经炎症、氧化应激和神经元变性等病理过程。鼻内给药作为一种非侵入性策略，可通过嗅觉和三叉神经通路绕过BBB实现直接脑靶向，而生物可降解纳米颗粒（NPs）平台因其生物相容性、控释特性、黏膜渗透增强及脑内靶向递送潜力受到关注。
综述方法部分指出，该叙述性综述基于PubMed、Scopus、Web of Science和Google Scholar等数据库的系统检索，聚焦于英文文献，并优先纳入近期高质量研究。
癫痫的病理生理学基础及脑靶向治疗意义部分阐述了癫痫的多因素机制，包括兴奋性-抑制性神经递质失衡（谷氨酸与γ-氨基丁酸（GABA））、离子通道异常（电压门控钠、钾、钙通道）、神经炎症（白细胞介素-1β（IL-1
β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-
α）、高迁移率族蛋白B1（HMGB1）等介质）、氧化应激、线粒体功能障碍、突触重塑及BBB破坏。这些病理过程相互关联，导致神经元过度兴奋和慢性癫痫发生。BBB损伤还涉及外排转运体如P-糖蛋白（P-gp）、多药耐药相关蛋白（MRPs）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的上调，进一步降低ASMs的脑内浓度。
癫痫临床前评估的实验模型部分介绍了戊四氮（PTZ）模型、海人酸和毛果芸香碱诱导的颞叶癫痫模型以及电点燃模型，用于评估抗惊厥活性和疾病修饰作用，但需注意各模型无法完全模拟人类癫痫的复杂性。
当前治疗策略及其局限性部分首先讨论了ASMs的局限性，包括约三分之一患者耐药、剂量依赖性不良反应（镇静、认知障碍、肝毒性等）及无法穿透BBB。外科手术（如颞叶切除术）和神经调控（迷走神经刺激、深部脑刺激）虽有效但具侵入性，且仅适用于特定患者。饮食疗法（生酮饮食）依从性差，而基因和干细胞疗法仍处于早期阶段。未满足的临床挑战包括脑靶向不足、外排转运体介导的耐药、频繁给药及疾病修饰治疗缺失。
癫痫治疗中的生物屏障部分详细描述了BBB的结构（紧密连接蛋白、星形胶质细胞终足、周细胞等）及药物转运机制（被动扩散、受体介导转胞吞等）。癫痫发作诱导的BBB破坏通过谷氨酸介导的兴奋毒性、氧化应激和炎症信号（NF-
κB和Toll样受体4（TLR4）通路）加剧，形成恶性循环。外排转运体（P-gp、MRPs、BCRP）的过度表达是耐药的关键机制，而血-脑脊液屏障（BCSFB）也通过脉络丛上皮紧密连接和转运体限制药物进入CNS。
癫痫治疗中的药物屏障部分涵盖了药物相关障碍（不良反应、多药治疗中的药物相互作用、细胞色素P450（CYP）代谢、耐药性）、患者相关障碍（不依从、教育不足、误诊）及医疗系统与经济障碍（高成本、保险限制、药物可及性差）。
鼻内鼻-脑药物递送作为癫痫治疗的有前景策略部分阐述了鼻腔解剖（嗅觉区、呼吸区）及两条主要神经通路：嗅觉通路（经细胞、细胞旁、细胞内转运至嗅球）和三叉神经通路（至脑干和CSF）。鼻内给药的优势包括绕过BBB、避免首过代谢、快速吸收及减少全身副作用，但面临黏液纤毛清除、酶降解和短停留时间等挑战。
鼻内癫痫治疗的生物可降解纳米医学平台部分分类介绍了脂质基纳米颗粒（NPs）：脂质体（磷脂双分子层包裹亲水/疏水药物，可递送siRNA和基因治疗，但稳定性差）、固体脂质纳米颗粒（SLNs）（固态脂质基质，稳定性好但载药量低）、纳米结构脂质载体（NLCs）（固态与液态脂质混合，载药量高且稳定性佳）、纳米乳（油滴分散于水相，适合难溶性药物，但热力学不稳定）。聚合物基NPs：聚合物纳米颗粒（PNPs）（如PLGA、壳聚糖，可包载奥卡西平、卡马西平等，表面可功能化）、聚合物胶束（PMs）（两亲性嵌段共聚物自组装，适合难溶性药物，但稀释易降解）、树状大分子（高度支化结构，可递送核酸治疗，但阳离子毒性）、聚合物水凝胶（三维网络，可延长鼻腔停留时间，但机械强度有限）。聚合物-脂质杂化纳米颗粒（PLHNPs）结合了聚合物核的控释与脂质壳的膜亲和性，如苯妥英-卵磷脂-壳聚糖PLHNPs实现了完全抑制癫痫发作。
鼻内纳米医学的先进功能化策略部分包括黏膜黏附改性（壳聚糖、透明质酸等延长停留时间）、配体介导靶向（转铁蛋白、乳铁蛋白等促进受体介导转运）、刺激响应系统（pH、温度、氧化应激、电响应等实现位点特异性释放）、表面电荷优化（阳离子NPs增强黏附但需平衡毒性）及粒径控制（小粒径促进脑穿透）。
挑战、局限与转化障碍部分讨论了生理限制（黏液纤毛清除、嗅觉区面积小）、安全性（局部刺激、细胞毒性、长期生物分布未知）、制造与放大（批次间差异、脂质氧化、聚合降解）、临床可预测性（啮齿动物模型高估转运效率、鼻腔装置依赖性）及药代动力学与靶向局限（全身吸收、深部脑区渗透不足）。
未来展望与新兴趋势部分强调了智能刺激响应NPs、表面功能化靶向NPs、基因治疗（siRNA、CRISPR/Cas）、多功能组合纳米医学（共递送抗惊厥药与抗炎抗氧化剂）、人工智能（AI）辅助设计和精准纳米医学、诊疗一体化及仿生NPs（外泌体、细胞膜包被NPs）等方向。
结论部分总结了鼻内生物可降解纳米医学在癫痫治疗中的潜力，但指出临床证据有限，需解决制造可重复性、长期安全性、监管标准化和临床试验等转化挑战。
