《International Journal of Women's Health》：Acupuncture in Polycystic Ovary Syndrome: A Narrative Review of Neuroendocrine–Immune Evidence, Reproductive Outcomes, and Evidence Gaps
编辑推荐：
多囊卵巢综合征（PCOS）是一种异质性的生殖、内分泌及代谢性疾病，其中自主神经、神经内分泌、炎症及代谢异常可能共同汇聚并影响卵巢与子宫内膜功能。本叙述性综述评估了与针刺治疗PCOS相关的证据，重点关注证据来源、证据直接性以及具有临床意义的生殖结局。研究人员检索
多囊卵巢综合征（PCOS）是一种异质性的生殖、内分泌及代谢性疾病，其中自主神经、神经内分泌、炎症及代谢异常可能共同汇聚并影响卵巢与子宫内膜功能。本叙述性综述评估了与针刺治疗PCOS相关的证据，重点关注证据来源、证据直接性以及具有临床意义的生殖结局。研究人员检索了PubMed、Embase和Web of Science数据库，自建库起至2026年3月31日，并辅以反向引文追踪。证据遴选优先纳入PCOS人群临床试验及机制研究，其次为PCOS特异性的临床前证据；其他疾病的研究结果仅在明确标注为间接证据时纳入。研究未开展正式的偏倚风险评估，也未进行Meta分析。临床证据较一致地提示，针刺可能对月经功能或排卵功能、交感神经活动以及胰岛素抵抗产生影响，但不同治疗方案及PCOS表型之间结果存在差异。关于妊娠、持续妊娠、胚胎质量及活产的证据仍然有限且不一致，针刺尚未被确立为可替代指南推荐生育治疗的干预手段。直接将针刺与免疫细胞重编程、子宫内膜免疫耐受或着床窗口时序校正相联系的人体数据仍较匮乏。PCOS特异性动物研究提供了若干具有生物学合理性的信号，涉及下丘脑-垂体-卵巢轴（HPO轴）调控、卵巢交感神经信号传导、炎症通路、氧化应激以及胰岛素信号传导，但尚不能据此推定其可转化为临床生殖获益。总体而言，神经内分泌-免疫（NEI）框架更适合作为一种假说引导性图谱，用于区分相对获得支持的临床领域与主要基于临床前或间接证据的机制。未来试验应结合标准化针刺方案与表型分层设计，预先设定排卵、持续妊娠和活产结局，并进行自主神经、代谢、炎症、卵巢及子宫内膜指标的纵向测量。
Introduction
本文首先界定多囊卵巢综合征（PCOS）是一种影响约10%–13%育龄期女性的常见疾病，也是无排卵性不孕的重要病因。文章指出，其疾病负担不仅体现为稀发排卵/无排卵和高雄激素血症，还涉及胰岛素抵抗、糖代谢异常、心血管危险因素、睡眠呼吸暂停、焦虑抑郁、不良妊娠结局以及子宫内膜增生和癌变风险升高。作者据此强调PCOS兼具生殖、代谢和心理的终身影响。随后，文章概述了当前成人PCOS诊断仍以鹿特丹标准为基础，而2023年国际循证指南进一步细化了诊断流程，允许抗苗勒管激素（AMH）作为成人多囊卵巢形态界定中超声的替代指标之一，并强调对代谢、心理、心血管、睡眠及妊娠风险的综合评估。
在此背景下，针刺被视为针对月经紊乱、排卵障碍、自主神经失衡和胰岛素抵抗的非药物辅助干预。然而，文章明确指出，现有临床证据并不一致；大型多中心随机试验未显示活动性针刺能够提高活产率，系统综述对于多项生殖和内分泌结局的结论亦因异质性较高而证据确定性偏低。因此，当前国际指南仍优先推荐生活方式管理以及依据患者表型和生育目标而制定的药物或辅助生殖治疗，针刺尚不能作为一线助孕治疗。本文的研究目的即在于将针刺定位为潜在辅助干预，并借助神经内分泌-免疫（NEI）框架，区分哪些临床信号相对可靠，哪些机制仍主要停留于临床前或间接推断层面。
Literature Search and Evidence Appraisal
本文为叙述性综述，检索来源包括PubMed、Embase和Web of Science Core Collection，时间范围自建库至2026年3月31日，并辅以后向引文追踪。检索策略围绕PCOS、针刺或电针（EA），以及自主神经调节、下丘脑-垂体-卵巢轴（HPO轴）信号、炎症与免疫细胞、胰岛素抵抗、卵泡发生、子宫内膜容受性、着床、妊娠和活产等概念展开。纳入证据的优先级依次为：PCOS女性随机或对照临床研究、报告自主神经/内分泌/代谢/炎症/卵巢/子宫内膜指标的人体PCOS研究、PCOS特异性动物或细胞研究，以及仅在缺乏直接PCOS证据且生物学联系足够明确时纳入的相关疾病间接证据。文章同时说明排除了重复发表、会议摘要、病例报告、非同行评议报告、非PCOS对象或模型研究，以及与预设通路缺乏明确相关性的间接研究。由于并非系统综述，本文未实施正式偏倚风险工具评估、双人系统筛选或Meta分析，因此作者提醒读者在解读综合结论时需考虑这些方法学限制。
此外，作者还对证据层级进行了操作性界定：“直接人体临床证据”指PCOS女性干预研究并报告临床或机制结局；“人体相关性/机制性证据”指未实施针刺干预的PCOS观察性、组织学或生物标志物研究；“PCOS特异性临床前证据”指动物或细胞PCOS模型；“间接机制证据”则指其他生殖、炎症或代谢性疾病中的针刺研究。文章强调，间接证据仅用于识别候选通路，不能被视为PCOS特异效应的确认。
Overview of Neuroendocrine-Immune Dysregulation in PCOS
在病理生理综述部分，文章从整合性神经-内分泌-免疫（NEI）轴视角出发，指出PCOS已不能被简单理解为孤立的卵巢疾病，而应视为由神经输出异常、内分泌节律紊乱及免疫代谢应激共同驱动的多系统失稳综合征。其中，下丘脑-垂体-卵巢轴（HPO轴）功能障碍被认为是核心节点，主要表现为促性腺激素释放激素（GnRH）脉冲频率异常增快，破坏黄体生成素（LH）与卵泡刺激素（FSH）的生理平衡，导致LH持续偏高而FSH相对不足，进而造成窦前卵泡及小窦卵泡阶段发育停滞、优势卵泡选择受损以及排卵障碍。持续升高的LH又会刺激卵巢膜细胞过度合成雄激素，而高雄激素血症反过来削弱孕激素对GnRH神经元的负反馈，从而形成“GnRH高频-LH过量-高雄激素-反馈失效”的恶性循环。
在神经调控层面，文章认为交感神经过度活化是连接中枢自主神经调控失衡与卵巢局部功能异常的重要病理枢纽。PCOS女性常表现出肌交感神经活动（MSNA）升高及全身交感张力增强。动物研究提示，过度交感激活可导致卵巢血流分布异常、间质纤维化和囊样重塑，并明显损害排卵能力。与此同时，卵巢神经生长因子（NGF）及其受体p75NTR表达增加，为卵巢异常致密且持续的交感神经支配提供了分子层面的支持。
在免疫炎症与代谢层面，文章指出PCOS通常伴随外周循环和卵巢微环境中的慢性低度炎症，以肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-6（IL-6）等促炎介质升高及抗炎信号相对减弱为特征。这种炎症状态可损害颗粒细胞增殖和类固醇生成，扰乱卵泡液细胞因子与生长因子平衡，并通过干扰胰岛素信号通路促进或加重胰岛素抵抗。代谢方面，胰岛素抵抗及代偿性高胰岛素血症与LH协同促进卵巢膜细胞雄激素生成，并重塑脂肪组织分泌谱，放大脂肪组织功能异常与系统性炎症。高雄激素本身亦可能直接激活免疫细胞，诱导异常细胞因子释放并加剧脂肪异常扩张，由此形成“炎症-代谢-高雄激素”双向强化环路。
文章还总结了PCOS子宫内膜相关的人体关联性证据，包括孕激素介导蜕膜化受损、细胞因子和趋化因子分泌改变，以及上皮、间质、淋巴系和髓系细胞状态异常。这些发现支持PCOS存在子宫内膜细胞与免疫微环境失衡，但并不足以证明所有PCOS表型都存在统一的着床缺陷，更不能据此认定针刺能够直接纠正子宫内膜免疫耐受或着床窗口（WOI）时序异常。
A Multi-Target NEI Modulation Framework for Acupuncture in PCOS
该部分提出针刺在PCOS中可能涉及多靶点NEI调节框架。作者指出，针刺通过激活躯体感觉传入通路，可能影响自主神经和神经内分泌输出，但不同机制领域的证据直接性差异显著，因此后续内容分别讨论中枢神经内分泌、自主神经、免疫炎症及代谢通路。
Central Neuroendocrine Regulation: Hypothalamic-Pituitary-Ovarian Rhythmicity and Neurotransmitter Programs
关于中枢神经内分泌调节，文章认为PCOS特异性临床前证据及有限人体机制数据提示针刺可能干预HPO轴调控。现有证据显示，针刺刺激可能促进β-内啡肽释放。β-内啡肽作为主要由下丘脑弓状核神经元产生的内源性阿片肽，能够抑制GnRH神经元活性，从而降低GnRH脉冲频率和振幅。在PCOS中，内啡肽相关调节受损可能参与GnRH脉冲过快和LH持续升高，而针刺诱导的β-内啡肽释放或有助于恢复更接近生理性的GnRH节律，降低LH水平并改善LH/FSH失衡。动物研究显示，电针（EA）可降低PCOS模型大鼠升高的基础LH和睾酮水平，并恢复卵巢周期活动。此外，针刺还可能调节下丘脑神经递质稳态，包括5-羟色胺（5-HT）和去甲肾上腺素（NE）等单胺信号，从而缓解焦虑、抑郁症状并间接影响HPO轴功能。尽管这些结果支持针刺可能作用于PCOS相关中枢神经内分泌通路，但作者强调，这些机制仍属合理候选通路，尚不足以构成统一且已被人体证实的作用机制。
Autonomic Regulation: Suppressing Sympathetic Overdrive and Restoring Sympathetic-Vagal Balance
在自主神经调节方面，文章认为这是当前较有直接临床支持的领域之一。PCOS女性存在静息MSNA升高及心率变异性（HRV）下降，反映交感神经过度活化和自主神经失衡。临床随机试验显示，16周低频电针可显著降低PCOS女性MSNA爆发频率，其效果与有氧运动相近，且MSNA下降幅度与部分生殖内分泌参数改善相关。作者据此认为，低频电针可能通过抑制外周NE释放、增强迷走神经张力及重塑中枢自主神经调控网络，从而缓解交感-副交感失衡。对于更精细的卵巢特异性交感调控，如抑制卵巢NGF/p75NTR信号而不干扰中枢生理稳态的观点，则目前主要来自动物模型，人体证据仍较薄弱。因此，更审慎的解释是，针刺可能调节卵巢交感神经信号网络及其下游神经递质和类固醇生成通路，从而削弱PCOS中的“交感-卵巢”正反馈环路，并间接改善高雄激素血症和排卵障碍。
Immune-Inflammatory Pathways and Candidate Immune-Cell Mechanisms
在免疫炎症机制方面，文章总体持谨慎态度。PCOS常伴慢性低度炎症，但外周细胞因子升高本身不足以证明组织特异性免疫机制。人体PCOS研究中较稳定的发现主要集中于C反应蛋白、IL-6、TNF-α、氧化应激和脂肪组织炎症信号的异常，而卵巢和子宫内膜免疫细胞状态的直接刻画仍有限。现有针刺证据多来自临床前研究，动物及转化研究提示针刺可降低炎症介质和核因子κB（NF-κB）相关信号，常伴胰岛素敏感性改善。但这些结果尚不能证明女性PCOS中存在单一、可重复的免疫机制。关于巨噬细胞极化、Th1/Th2或Treg/Th17平衡、子宫自然杀伤细胞（uNK）以及子宫内膜免疫耐受等作用，多数证据来自非PCOS或非人体模型，因此只能视为假说生成性线索。作者特别指出，尚无临床研究证明针刺能够在PCOS女性中重编程卵巢或子宫内膜免疫细胞，恢复允许着床的免疫耐受界面，或纠正着床窗口时序。
Metabolic Remodeling: Improving Insulin Sensitivity and Buffering Immune-Metabolic Stress
在代谢重塑方面，文章指出胰岛素抵抗（IR）在PCOS中高度常见，且可见于正常体重女性。IR不仅导致糖脂代谢紊乱，还通过代偿性高胰岛素血症促进卵巢雄激素生成，并抑制肝脏性激素结合球蛋白（SHBG）合成，从而加重高雄激素血症和排卵障碍。临床研究提示针刺可能具有一定代谢效应，例如部分随机试验和Meta分析报道固定针刺方案可降低稳态模型评估胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、改善空腹胰岛素、人体测量学指标或月经频率，但不同方案和PCOS表型间效应估计差异较大，因此更适合作为代谢管理中的辅助措施，而非等同于药物治疗的统一方案。文章还提及一项IVF-ET人群研究观察到可移植胚胎率、优质胚胎率及活产率提高，但由于该信号来源于单项研究且缺乏一致重复，仍应视为探索性结果。机制上，部分非PCOS代谢动物模型提示电针与IRS-1/PI3K/AKT信号、ZAG或GLUT4表达变化相关；另有小样本人类研究发现PCOS相关IR患者颗粒细胞中IRS-1、PI3K和GLUT4表达增加，但尚不能证明这些分子变化介导了生殖获益。
Downstream Ovarian and Endometrial Effects: From Folliculogenesis to Implantation Outcomes
这一部分聚焦针刺可能带来的下游卵巢和子宫内膜效应，包括卵泡发生、卵母细胞微环境及子宫内膜容受性。作者强调，应区分较直接观察结果与仍属暂定性的机制推断。
Folliculogenesis and Ovulation: Restoring Follicle Responsiveness and Optimizing the Oocyte Microenvironment
文章指出，PCOS中优势卵泡选择受损，表现为窦前和小窦卵泡积聚、FSH反应性下降、高雄激素血症及抗苗勒管激素（AMH）常升高。PCOS特异性动物研究提示针刺可能影响AMH-FSH反应性及卵巢类固醇生成，如降低AMH相关信号、提高芳香化酶或FSH受体表达、增加优势卵泡和黄体数量，并部分恢复动情周期。另一些PCOS模型研究涉及LncMEG3相关自噬和凋亡程序，提示针刺可能通过LncMEG3/miR-21-3p轴及PI3K/AKT/mTOR通路减少颗粒细胞损伤、改善卵巢组织形态。文章还提到，卵泡发育能力受代谢耦联和氧化还原平衡影响，PCOS的人体和实验研究提示颗粒细胞葡萄糖代谢受损、线粒体功能障碍及氧化应激增加，而动物模型中电针与AMPK相关代谢改变、雄激素受体或连接蛋白43表达下降以及卵泡和类固醇生成指标部分恢复有关。总体而言，这些证据支持针刺可能经由内分泌反应性、颗粒细胞存活和代谢/氧化稳态等候选通路影响卵泡发育，但尚缺乏直接人体机制证据，也未建立其与稳定改善排卵、妊娠或活产之间的因果联系。
Endometrial Receptivity and Implantation
在子宫内膜容受性与着床方面，文章强调不能仅凭子宫内膜厚度或灌注情况推断功能状态。人体PCOS研究提示孕激素介导蜕膜化受损、细胞因子和趋化因子分泌异常，以及上皮、间质、淋巴系和髓系细胞状态改变，但这些结果并不能证明所有PCOS表型均存在统一的着床窗口偏移或单一的着床失败机制。PCOS特异性动物研究显示，针刺可改善子宫内膜形态和着床点数量，并提高血管内皮生长因子（VEGF）/VEGFR2、血管生成素-1（Ang-1）、PI3K/AKT、内皮型一氧化氮合酶（eNOS）及一氧化氮（NO）相关指标。控制性卵巢刺激模型中也观察到子宫内膜厚度、胞饮突样结构、白血病抑制因子（LIF）/STAT3信号及其他容受性标志物变化。但这些均主要是临床前证据，并未证明针刺可在PCOS女性中纠正着床窗口时序。若干小型临床研究报道，在促排卵或IVF-ET方案中加用针刺可改变子宫动脉搏动指数、阻力指数、子宫内膜厚度或形态、促性腺激素用量及部分妊娠相关结局，但这些结构和血流动力学指标仅为替代终点，且辅助生殖复杂流程中的结局难以单独归因于子宫内膜容受性改善。因此，现有临床文献尚不能确立针刺对持续妊娠或活产存在可重复获益。来自非PCOS着床失败或控制刺激动物模型的间接证据提示，针刺可能影响Th1/Th2相关细胞因子、uNK特征、趋化因子信号、树突状细胞及血管生成，但这些仅能帮助识别候选通路，并非PCOS子宫内膜免疫耐受恢复的直接证据。
Conclusions and Outlook
结论部分认为，当前证据提示针刺在部分PCOS女性中可能影响月经或排卵功能、交感神经活动以及胰岛素抵抗，但效应估计存在异质性，而患者重要生殖结局仍不确定。人体机制证据尤其有限，特别是在免疫细胞重编程、子宫内膜免疫耐受和着床窗口时序等方面；这些详细机制大多来源于PCOS动物模型或相关生殖疾病研究。因此，NEI模型更应被理解为假说引导框架，而非已被证实的因果链。临床上，针刺更适合作为生活方式和循证药物/生育治疗的辅助措施，而非替代方案。未来研究应采用标准化且完整报告的干预方案、基于表型分层的随机化设计，并预先设定排卵、持续妊娠、活产及不良事件等结局；同时在同一受试者中开展自主神经、内分泌、代谢、炎症、卵巢及子宫内膜指标的纵向测量，以判断生物学变化是否先于并介导临床获益。文章最终强调，目前最有力的证据主要集中在部分自主神经和代谢信号，而关于生殖免疫重塑及活产改善的论断尚未得到证实。
