《Frontiers in Cellular Neuroscience》：Gut-derived signals regulating glial activation and secondary neuroinflammation after spinal cord injury: an evidence mapping and mechanistic framework
脊髓损伤（SCI）后的继发性神经炎症是影响神经元存活、轴突再生及功能恢复的关键病理过程。日益增多的证据表明，肠道菌群失调、肠道屏障破坏以及微生物炎性与代谢信号的异常可能促进SCI后继发损伤的进展。然而，直接、连续且具有细胞类型特异性的证据——用以解释肠源性信号如何通过外周免疫失衡、血-脊髓屏障（BSCB）破坏及局部分子通路影响损伤脊髓内胶质与神经血管单元反应——仍十分有限。在本叙述性综述中，研究人员整理现有文献绘制证据图谱，并提出一项机制假说：SCI后自主神经功能障碍、胃肠动力受损及神经源性肠道功能障碍可破坏肠道菌群与屏障稳态，导致脂多糖（LPS）溢出、短链脂肪酸（SCFAs）减少、色氨酸代谢改变及氧化三甲胺（TMAO）升高。这些信号可能通过外周免疫、BSCB及包括Toll样受体4/核因子-κB（TLR4/NF-κB）、NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）和芳烃受体（AhR）在内的通路，调控小胶质细胞/浸润巨噬细胞、星形胶质细胞及神经血管单元的应答。研究人员亦区分了直接SCI证据、单项研究支持与推衍证据，并特别避免将色氨酸代谢物-AhR轴或TMAO-NLRP3轴表述为已确立的SCI通路。总体而言，肠-脊髓轴可为理解并靶向SCI后继发性神经炎症提供有用框架，但其因果链、时间特征及细胞特异性效应仍需进一步验证。
1 引言
SCI的病理过程包括原发性机械损伤与继发性损伤。原发损伤后，损伤组织发生局部缺血缺氧、BSCB破坏、免疫细胞浸润及细胞因子释放，共同驱动继发损伤进展。神经炎症贯穿损伤与修复全过程，调控神经元存活、髓鞘修复、轴突再生及胶质瘢痕形成。适度炎症反应有助于清除坏死组织并启动修复，而过度或持续活化则导致促炎介质与神经毒性因子累积，加重继发损伤。肠道菌群可通过免疫、代谢、神经及内分泌途径影响宿主稳态与中枢神经系统（CNS）疾病进展。生理条件下，肠道屏障、黏膜免疫及SCFAs、吲哚类色氨酸代谢物等微生物信号有助于维持上皮屏障功能、外周免疫耐受及CNS胶质稳态。
SCI后肠道稳态被破坏。自主神经功能障碍、肠蠕动减弱、排便节律改变及神经源性肠道功能障碍改变管腔环境并诱发肠道菌群失调。抗生素暴露、饮食改变、长期卧床及住院会进一步加剧此种失调。临床与动物研究表明，SCI后肠道菌群多样性、组成及代谢功能可能发生改变，并与损伤严重程度、疾病分期及功能恢复相关。因此，肠道屏障损伤、LPS等促炎信号溢出、SCFAs减少及色氨酸代谢改变可能通过外周免疫失衡与BSCB破坏，影响损伤区小胶质细胞、星形胶质细胞、浸润巨噬细胞及神经血管单元细胞，导致SCI后持续性继发性神经炎症。
现有证据强力支持SCI后肠道菌群失调的发生，但多数研究聚焦于微生物组成、肠道屏障破坏、全身炎症及菌群靶向干预。肠源性信号如何进一步影响损伤脊髓局部细胞应答（尤其是胶质细胞介导的继发性神经炎症）尚未被系统梳理。SCI后持续神经炎症不应仅视为外周细胞因子升高的结果，也可能反映肠源性炎症与代谢信号经外周免疫失衡、BSCB破坏及局部分子通路传递后，对小胶质细胞、星形胶质细胞、浸润巨噬细胞及神经血管单元细胞的重塑。
相较于近期其他综述，本综述并非重温SCI后菌群组成或菌群定向干预效应，而是沿肠源性信号、分子通路、胶质应答至继发性神经炎症的连续链条重构肠-脊髓轴证据。具体而言，研究人员将LPS溢出、SCFAs减少、色氨酸代谢改变及TMAO升高作为代表性肠源性信号，分析其如何通过外周免疫失衡、BSCB破坏及TLR4/NF-κB、NLRP3、AhR等通路影响髓系细胞、星形胶质细胞及神经血管单元，促成继发性神经炎症的发生与维持。
基于此框架，综述探讨三个问题：第一，哪些肠源性炎症或代谢信号最可能参与SCI后继发性神经炎症？第二，这些信号能否通过外周免疫失衡、BSCB破坏及TLR4/NF-κB、NLRP3、AhR等通路影响小胶质细胞/浸润巨噬细胞、星形胶质细胞及神经血管单元细胞？第三，哪些证据直接源于SCI模型，哪些推衍自其他CNS疾病、肠道炎症或代谢炎症？本文旨在提出审慎的机制框架并识别证据链中需进一步验证的关键断点，而非确立细胞特异性机制。
本文为叙述性综述。文献筛选围绕以下主题：SCI后肠道菌群失调、肠道屏障破坏、肠源性炎症与代谢信号、BSCB损伤、胶质细胞应答及继发性神经炎症。检索数据库包括PubMed、Web of Science及Google Scholar，检索词含SCI、肠道菌群、肠-脊髓轴、肠道屏障、LPS、SCFAs、色氨酸代谢、AhR、TMAO、NLRP3 inflammasome、小胶质细胞、巨噬细胞、星形胶质细胞、BSCB及神经炎症。优先近期动物实验、临床观察研究与SCI相关机制研究。当SCI直接证据不足时，酌情纳入其他CNS疾病、肠道炎症、代谢炎症及体外模型的相关证据，并于正文与表格中明确标注为推衍证据。
2 脊髓损伤后肠道菌群失调与屏障功能障碍
SCI破坏交感和副交感对胃肠功能的调节，导致肠动力下降、转运时间延长、排便节律异常、黏液分泌改变及管腔微环境变化。这些变化通过影响微生物定植、底物可利用性及微生物代谢，造成肠道菌群失调与屏障功能障碍，促进腔内微生物及其代谢产物进入循环。由此，SCI后肠道改变不仅限于胃肠并发症，而是通过神经调节异常、肠动力障碍、菌群失调及屏障破坏，逐步发展为全身炎症与代谢异常，为肠源性信号影响脊髓局部炎症创造条件。尽管SCI后肠道微生物多样性、组成及代谢功能改变，但稳定且可重复的微生物特征尚未确立，这可能归因于损伤严重度、完整性、疾病分期、饮食、抗生素暴露、医院环境及检测方法差异。因此，重点应从微生物分类或丰度转向失调的功能后果，包括屏障损伤、LPS溢出、SCFAs减少、色氨酸代谢改变及更广泛的代谢重塑。
肠道屏障由上皮细胞、紧密连接、黏液层及黏膜免疫系统构成，共同阻止腔微生物与代谢产物入血。SCI后肠动力减弱、局部低灌注、菌群失调及黏膜免疫紊乱可汇聚破坏屏障稳态，降低紧密连接蛋白表达，增加肠通透性，使肠源细菌与代谢产物进入外周循环。在肠-脊髓轴中，微生物失调与肠道屏障损伤相互强化：动力减退与管腔扰动直接扰乱微生态，而菌群失调与代谢改变进一步削弱上皮屏障与黏膜免疫稳态。LPS溢出、保护性代谢产物（如SCFAs）减少及色氨酸代谢改变是菌群-屏障失衡的典型表现，在SCI进展中可能引致外周免疫失衡、分子通路异常活化及胶质细胞应激应答改变，从而促进继发性SCI。
综上，SCI后肠道改变的关键在于微生物功能与屏障完整性的联合损伤改变了肠道向外周释放炎症与代谢信号的方式。肠动力障碍与管腔环境变化为微生物失调提供上游条件；微生物失调与黏膜免疫紊乱进一步削弱屏障完整性；屏障破坏促进LPS溢出及SCFAs等保护性代谢产物减少，使外周免疫向促炎状态偏移。因此，SCI后肠道改变为肠源性信号经微生物功能紊乱、屏障破坏及外周免疫失衡影响脊髓局部炎症提供了基础。
3 脊髓损伤后肠道菌群来源的炎症与代谢信号
肠道稳态破坏后，微生物炎症分子与代谢产物可作为连接肠道扰动与继发性神经炎症的重要介质。相较单纯菌群组成描述，聚焦功能改变及特定释出或耗竭的信号更有助于解释肠-脊髓轴如何参与SCI病理。当前研究中，LPS溢出主要代表屏障破坏后促炎输入增加；SCFAs减少表明保护性微生物代谢功能丧失；色氨酸代谢改变反映宿主-微生物代谢互作紊乱；而TMAO、胆汁酸及其他新兴代谢产物提示SCI后更广泛的代谢-炎症重塑。以下分类总结这些信号，着重其潜在作用节点与证据强度。
3.1 LPS与外周炎症信号泄漏
在肠-脊髓轴中，LPS是肠道屏障破坏后泄漏的代表性肠源性促炎信号。正常情况下，LPS主要由完整上皮屏障、黏液层及黏膜免疫系统限制在肠腔内。SCI后自主神经功能障碍、肠动力减弱、管腔淤滞、菌群失调及黏膜屏障损伤可增加肠通透性，促进LPS移入外周循环。因此，循环中LPS升高可视作肠道屏障功能受损及肠源性促炎输入增强的指标。证据方面，LPS相关研究在SCI肠-脊髓轴领域相对集中。动物实验与部分临床观察提示，SCI伴随肠道稳态紊乱、屏障下降、细菌移位及全身性促炎状态，与BSCB破坏及损伤组织炎症背景相关。慢性SCI中，长期肠道功能障碍、菌群失调及低度全身炎症可能共同维持肠源性促炎输入，使LPS溢出成为慢性炎症状态的组成部分。这些发现支持SCI后肠道屏障损伤-LPS溢出-外周炎症轴的生物学合理性。
但需注意，当前证据主要显示LPS溢出、全身炎症、屏障损伤及病灶炎症背景的关联，尚未证明肠源性LPS以有效浓度抵达损伤脊髓并直接作用于特定胶质亚群。故LPS更宜定义为屏障失效后入血的下游促炎输入，而非已确认的细胞特异性炎症驱动因子。未来研究应结合LPS追踪、动态通透性检测、受体阻断及细胞类型解析分析，阐明其来源、跨屏障转运、局部暴露水平及潜在靶细胞。
3.2 SCFAs减少与抗炎稳态失衡
短链脂肪酸（主要为乙酸、丙酸、丁酸）是肠道菌群发酵膳食纤维的主要代谢产物。与代表促炎输入的LPS不同，SCFAs反映微生物代谢活性，是肠道生态系统、外周免疫平衡与损伤脊髓炎症应答间的调控环节。生理条件下，SCFAs支持上皮屏障完整、维持黏膜免疫平衡并调节外周免疫细胞功能以防过度炎症应激。SCI后产SCFAs菌种减少削弱保护性微生物代谢，降低对肠道屏障的支撑，损害外周免疫耐受，并减少内源性抗炎调节。
不同SCFAs在肠-脊髓轴中可能有功能差异。乙酸主要参与能量代谢，维持微生物生态与外周免疫稳态。丙酸可通过GPR41、GPR43等受体影响T细胞分化与细胞因子分泌，支持全身免疫平衡。丁酸对屏障保护尤为重要：其为结肠细胞供能，促进紧密连接蛋白表达，增强上皮完整性；还可抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）活性，重塑炎症基因转录程序，抑制过度NLRP3 inflammasome活化并调节细胞焦亡应答。
研究表明SCI可破坏肠道菌群组成并降低产SCFAs菌代谢活性，导致SCFAs水平下降、屏障维护减弱、黏膜免疫稳态及外周抗炎调节受损。因此SCI后SCFAs减少既反映微生物代谢受损，也指示保护性代谢输入下降与抗炎稳态削弱。现有证据支持SCFAs（尤其丁酸）的屏障保护与免疫调节作用，但其对损伤脊髓局部炎症的影响可能更多经由肠道屏障功能、外周免疫及屏障相关改变介导，而非单一已知分子通路或特定细胞效应。乙酸、丙酸、丁酸在SCI不同阶段效应是否相似，粪便、血清、脑脊液及脊髓SCFAs水平是否一致关联，以及SCFAs直接或间接调控局部炎症的机制均不清楚。需靶向代谢组学、多生物区室动态采样、受体阻断及细胞类型解析分析来确定特定SCFAs亚型对肠-脊髓轴的真实贡献。
3.3 色氨酸代谢物与AhR信号
色氨酸代谢是宿主-微生物代谢互作的重要组分。肠道微生物可将色氨酸转化为多种吲哚衍生物，部分作为AhR内源性配体参与屏障维护、黏膜免疫调节及炎症控制。SCI后微生物组成与代谢功能变化可能扰乱色氨酸代谢谱，减少具屏障保护或免疫调节性质的代谢产物，或改变代谢分支间平衡。相较LPS与SCFAs，色氨酸代谢物更好反映微生物代谢网络复杂性及其与宿主免疫调节的互作。
目前关于色氨酸代谢物-AhR轴直接参与SCI肠-脊髓轴的证据有限。一项近期SCI模型研究报道Limosalactobacillus reuteri DSM17938可能调节色氨酸代谢、激活AhR相关信号、改善肠道屏障完整性并减少促炎性小胶质细胞活化。该研究提供重要线索，提示色氨酸代谢物可能参与SCI后炎症调节，但仍属单项原创研究，不足以将色氨酸代谢物-AhR-胶质应答轴定义为既定SCI病理通路。其他关于AhR调控屏障功能、免疫应答及CNS炎症的证据主要来自其他CNS疾病模型、肠道炎症模型或体外研究。
据此，色氨酸代谢物-AhR轴应视作连接微生物代谢紊乱、肠道屏障改变及外周免疫失衡的潜在调控节点，而非完全验证的SCI机制。其效应方向与幅度可能取决于配体属性、疾病分期、BSCB完整性、靶细胞类型及局部炎症环境。未来研究应明确SCI后关键色氨酸代谢物的来源、浓度、跨屏障转运能力及功能关联，并通过独立重复、动态代谢组学与细胞类型解析验证其是否真正构成肠-脊髓轴关键机制。
3.4 TMAO与其他新兴代谢产物
除LPS、SCFAs及色氨酸代谢物外，TMAO、胆汁酸、琥珀酸、乳酸及多胺等新兴信号受关注渐增。此类代谢物并非皆有充足SCI直接证据，但提示SCI后菌群失调可能涉及更广的代谢-炎症重塑。相较LPS与SCFAs，该组信号证据基础较弱，应视为机制线索与未来方向。TMAO由微生物代谢胆碱、肉碱等底物后经肝脏氧化生成，通常关联代谢炎症、氧化应激与血管损伤。一项近期SCI初步研究提示TMAO可能加剧SCI后神经炎症，或涉及氧化应激与inflammasome活化。然而当前TMAO-NLRP3-小胶质细胞轴仍主要依赖单项SCI研究，不应视为既定病理通路。其时间特征、剂量-效应关系、主要靶细胞及对继发性神经炎症的相对贡献需进一步验证。
胆汁酸是连接肠道菌群、肝脏代谢及免疫炎症的重要代谢信号。肠道微生物将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸，可通过FXR、TGR5等受体调节代谢、屏障功能及免疫炎症。既往研究指出多种神经疾病中胆汁酸代谢异常或与屏障损伤、CNS炎症及胶质活化相关，使胆汁酸信号成为肠-脊髓轴研究的潜在方向。但目前无直接证据证明胆汁酸代谢紊乱通过FXR/TGR5或相关通路调控SCI后BSCB损伤、胶质应答或继发性神经炎症。故胆汁酸相关机制应视为推衍机制线索而非验证SCI通路。琥珀酸、乳酸及多胺也可能参与免疫代谢调节、氧化应激及炎症，但SCI肠-脊髓轴直接证据更为有限。需动态代谢组学、微生物功能分析、屏障评估及功能阻断来辨识真正关联神经炎症进展的代谢物，而非将所有代谢改变随意纳入肠-脊髓轴框架。
综上，LPS与SCFAs是目前SCI肠-脊髓轴研究中证据较集中的两类肠源性信号。LPS主要反映肠道屏障破坏后促炎输入增强，SCFAs减少表明保护性微生物代谢功能丧失。而色氨酸代谢物-AhR轴、TMAO-NLRP3轴、胆汁酸-FXR/TGR5轴及其他新兴代谢产物具机制价值，但多处于早期或推衍阶段。本综述将其视为待验证假说而非既定SCI通路，其下游通路、细胞靶标及与功能转归的关系需经动态代谢组学、屏障评估、细胞特异性分析与功能阻断阐明。
为减少证据分层主观性，研究人员预定义了表1所用证据等级。相对集中SCI证据指获两项及以上SCI相关研究支持的机制，最好含体内研究及屏障完整性、外周免疫、BSCB状态或细胞应答指标。初步SCI支持指SCI模型或干预提示关联但因因果链不全或细胞特异性验证不足而证据不充分。有限直接SCI证据指主要由单项主要SCI研究支持的机制。推衍证据指主要源自其他CNS疾病、肠道炎症、代谢炎症或体外模型的发现。在此基础上，表1明确了证据来源、研究主要类型、潜在靶细胞及剩余机制缺口。
LPS-TLR4/NF-κB与SCFAs-Treg/Th17-NLRP3是SCI肠-脊髓轴研究中支持较好的机制轴，虽其靶细胞与因果关系待澄清。色氨酸代谢物-AhR、TMAO-NLRP3、胆汁酸-FXR/TGR5及其他新兴代谢产物是有价值研究方向，但部分证据仍推衍自其他CNS疾病或代谢炎症，不应作为已确认SCI机制。
4 连接肠源性信号与脊髓神经炎症的关键分子通路
肠源性信号入血后能否影响损伤脊髓炎症，取决于局部细胞能否识别并通过相关分子通路转为持续细胞应答。TLR4/NF-κB、NLRP3 inflammasome与AhR分别代表促炎识别、inflammasome组装及代谢-免疫调节，是理解肠源性信号转为局部脊髓炎症的重要节点。
4.1 TLR4/NF-κB信号介导炎症级联放大
肠源性炎症信号中，LPS是典型促炎输入，TLR4/NF-κB通路是接收LPS介导炎症刺激并启动应答的核心下游通路之一。SCI后肠道屏障损害使LPS、肽聚糖等微生物相关分子模式入血。循环LPS可被单核细胞、巨噬细胞等识别，通过TLR4启动MyD88依赖信号并促进NF-κB核转位，诱导TNF-α、IL-1β、IL-6、CCL2等炎症介质高表达，放大全身炎症应激。SCI恢复过程中，损伤脊髓组织释放的内源性损伤相关分子模式（DAMPs）如HMGB1、ATP、热休克蛋白也可作用于TLR4/NF-κB及相关炎症通路，增加肠源性外源性刺激，维持病灶炎症应答并加重局部继发损伤。因此，肠源性促炎输入与损伤源性刺激可汇聚于TLR4/NF-κB信号通路，共同增强小胶质细胞、浸润巨噬细胞及星形胶质细胞应激应答。
TLR4/NF-κB信号通路还可与MAPK、JAK/STAT、cGAS-STING等通路交互，促进细胞因子分泌、细胞应激、胶质活化及免疫反应，形成SCI后复杂炎症调控网络。但该通路呈现显著时间异质性：伤后早期适度活化可启动炎症、清除坏死组织并为修复创造条件；持续过度活化则促进促炎介质释放、延迟炎症消退并加剧继发神经损伤。故靶向TLR4/NF-κB的干预不应简化为单向抑制，而须结合损伤分期、炎症活动度、BSCB完整性及局部微环境特征考量。
4.2 NLRP3 inflammasome与细胞焦亡
NLRP3 inflammasome是SCI后继发性神经炎症的主要分子平台，可将局部损伤信号、外周促炎输入及代谢紊乱转为细胞因子成熟与焦亡应答。SCI后DAMPs释放、氧化应激、线粒体功能障碍及离子失衡为NLRP3活化提供基础。在肠道屏障损害与外周炎症增强背景下，肠源性促炎输入与代谢异常可能进一步强化此过程。机制上，NLRP3 inflammasome活化常含启动与激活两步：启动步通常由TLR4/NF-κB等上游信号介导，增加NLRP3、pro-IL-1β及pro-IL-18表达；激活步由氧化应激、线粒体损伤及代谢紊乱驱动，促进NLRP3-ASC-pro-caspase-1复合物组装，活化caspase-1进而驱动IL-1β与IL-18成熟，并通过GSDMD介导焦亡，加剧病灶炎症损伤。
在肠-脊髓轴框架内，NLRP3 inflammasome可视为外周炎症输入、微生物代谢紊乱及局部损伤信号的汇聚平台。肠道屏障破坏后LPS溢出可能通过促炎识别为NLRP3活化提供启动信号；SCFAs减少可能削弱对内火过度的抑制；而TMAO等促炎代谢物可能经氧化或代谢应激影响inflammasome活性。因此肠源性信号并非以同一方式作用于NLRP3，而是参与启动、抗炎调节丧失及代谢应激增强等不同层面。NLRP3活化亦受损伤脊髓局部调节物影响：NEK7可促进SCI后小胶质细胞/巨噬细胞中NLRP3 inflammasome组装并增强促炎信号，而CD73可能经PI3K/AKT/Foxo1轴限制小胶质细胞焦亡。部分代谢物包括丁酸、β-羟基丁酸及ω-3多不饱和脂肪酸可部分抑制过度NLRP3活化并减轻中枢炎症损伤。这表明NLRP3活化非单一肠源性信号驱动，而是在局部损伤信号、外周炎症输入及代谢调节共同影响下动态变化。
需注意，信号-NLRP3连接的证据水平有差异。LPS相关启动具明确炎症生物学基础，SCFAs/丁酸抑制过度NLRP3活化的实验支持较多，而SCI中TMAO-NLRP3轴仍主要依赖单项原创研究，尚不能视为既定病理通路。NLRP3 inflammasome更宜理解为多种炎症与代谢刺激的汇聚平台，而非单一肠源性信号驱动的线性通路。未来研究应整合疾病分期分层、inflammasome活性检测、细胞类型解析及功能阻断来界定不同肠源性信号在NLRP3启动、活化及消退中的相对贡献。
4.3 多通路串扰
SCI继发性神经炎症非由单一分子通路驱动，而是在促炎识别、inflammasome活化、代谢-免疫调节及屏障损伤交织下发展的网络过程。前述TLR4/NF-κB、NLRP3及AhR通路代表不同层级炎症调节：TLR4/NF-κB主要介导外源或内源促炎信号识别并启动炎症基因转录；NLRP3 inflammasome进一步驱动IL-1β与IL-18成熟及细胞焦亡；AhR相关信号更贴近微生物代谢物、屏障功能与免疫稳态的调控关系。这些通路非孤立，而在SCI复杂炎症背景中交互。
通路关系上，TLR4/NF-κB通过上调NLRP3、pro-IL-1β及pro-IL-18为NLRP3活化提供转录启动。氧化应激、线粒体功能障碍及代谢紊乱继而促进inflammasome组装活化。同时AhR相关信号可能通过影响屏障稳态、免疫耐受及代谢炎症间接调节TLR4/NF-κB与NLRP3炎症应答强度。因此肠-脊髓轴内分子信号非简单线性传递，而是促炎识别、inflammasome活化与代谢-免疫调节缠绕的网络。
此外，SCI后局部损伤信号可与外周炎症输入放大此通路串扰。病灶释放的DAMPs、氧化应激产物及细胞死亡信号与外周炎症或代谢信号互作，使TLR4/NF-κB、NLRP3、AhR及相关通路处动态状态。此过程中BSCB损伤不仅是外周信号入CNS门户，也可能改变病灶对炎症与代谢刺激的敏感性，从而影响通路活化的强度、持续时间与消退。
因此，参与SCI继发性神经炎症的肠源性信号不应解读为单一信号对应固定通路，而须在肠道屏障破坏、外周炎症输入、BSCB损伤及持久局部损伤信号背景下，由多分子通路共同参予炎症的启动、放大、维持与消退。未来研究应审视这些通路在急性、亚急性及慢性期的动态角色，并利用通路阻断、代谢干预及屏障评估确定其对肠-脊髓轴介导继发性神经炎症的相对贡献。
5 肠源性信号的主要细胞效应器与网络后果
肠源性信号入血后并非独立决定SCI后神经炎症走向，而是通过外周免疫输入、双重屏障损伤及病灶内细胞串扰发挥作用。本节聚焦主要细胞效应器：小胶质细胞、浸润巨噬细胞、星形胶质细胞及BSCB/神经血管单元。
5.1 小胶质细胞与浸润巨噬细胞
小胶质细胞与浸润巨噬细胞是SCI后损伤脊髓髓系细胞应答的主要成分，但起源与功能有别。小胶质细胞源于胚胎期卵黄囊髓系祖细胞，长期驻留CNS，参与免疫监视、突触调节及微环境稳态。SCI后常驻小胶质细胞迅速活化并向病灶核心及周边迁移，参与早期炎症应答与坏死组织清除。浸润巨噬细胞主要源于外周单核细胞，于BSCB崩解后进入病灶，参与炎症放大、碎片清除及组织重塑。循环单核细胞可浸润脊髓病灶并在局部炎症微环境影响下表型转换为具特定功能的巨噬细胞样细胞。SCI持续进程中，活化小胶质细胞与浸润巨噬细胞共同动态重塑炎症微环境并塑造局部炎症轨迹。
从肠-脊髓轴视角，肠源性信号可能先作用于外周免疫系统，再经BSCB损伤与免疫细胞浸润影响局部炎症。SCI后肠道屏障损伤使LPS等微生物相关分子入血，激活外周单核、巨噬、中性粒细胞等，通过TLR4/NF-κB等通路促进TNF-α、IL-1β、IL-6、CCL2等介质释放。随BSCB通透性增加，外周细胞因子、活化免疫细胞及部分异常肠源代谢信号更易进入或影响损伤脊髓，从而改变小胶质细胞与浸润巨噬细胞应答。故肠源性信号对病灶髓系细胞的影响可能不仅是直接刺激CNS常驻小胶质细胞，更可能涉及肠道屏障破坏、外周髓系细胞活化、BSCB通透性增加及病灶髓系应答重塑的连续过程。
具体信号层面，TMAO等促炎代谢物可增强氧化应激、激活NLRP3 inflammasome、促进IL-1β与IL-18释放并诱导焦亡，维持髓系细胞促炎状态。反之SCFAs（尤其丁酸）可能通过抑制HDAC、维持Treg功能及抑制NLRP3 inflammasome限制过度髓系炎症。色氨酸代谢物也可经AhR信号影响髓系细胞免疫调节状态。因此肠源性信号不单纯增强或抑制炎症，而是通过调节外周免疫细胞活化、BSCB通透性、局部髓系转录程序及inflammasome活性，共同决定病灶炎症持续或消退。当前SCI研究中常将小胶质与浸润巨噬合并分析，难以判定肠源性信号主要作用于常驻小胶质还是外周巨噬细胞，需经细胞类型解析与功能阻断进一步验证。
5.2 反应性星形胶质细胞
星形胶质细胞是SCI后炎症微环境重塑、病灶边界形成及胶质瘢痕构筑的重要参与者，其应答具双向性。适度活化具保护作用，稳定损伤区组织结构、限制炎症病灶向邻组织扩散并减少广泛继发损伤；若活化持续或过度，则可释放促炎细胞因子与趋化因子并产生抑制性细胞外基质成分，维持慢性炎症并限制轴突再生。故SCI后星形胶质细胞不应仅视为结构性瘢痕细胞，其对炎症控制、组织隔离、修复启动及再生限制具背景依赖性效应。
目前肠源性信号直接作用于星形胶质细胞的证据有限。基于上述机制，LPS溢出、SCFAs减少及色氨酸代谢物-AhR信号改变更可能先通过外周免疫失衡、BSCB通透性增加及髓系细胞活化改变脊髓局部微环境，从而为星形胶质细胞反应性提供上游条件。小胶质细胞与浸润巨噬细胞可能是连接肠源性信号与星形胶质细胞应答的重要中介。肠源性LPS可经TLR4/NF-κB等通路增强促炎髓系活性，促进TNF-α、IL-1β、CCL2等因子释放。活化小胶质细胞还可产生IL-1α、TNF-α、C1q，驱动星形胶质细胞向促炎或神经毒性相关反应表型转化。反应性星形胶质细胞继而释放趋化因子、补体相关分子及细胞外基质成分，进一步影响免疫细胞招募、小胶质细胞状态及胶质瘢痕炎症属性。因此肠源性促炎输入可能不直接驱动星形胶质细胞活化，而是先改变外周髓系细胞与病灶小胶质细胞/巨噬细胞，再通过细胞因子、趋化因子及补体相关信号诱导星形胶质细胞功能重塑。
一旦形成，反应性星形胶质细胞进一步参与损伤诱导炎症的维持与空间调节。其可上调C3等补体相关分子，分泌CCL2、CXCL10等趋化因子，改变细胞外基质组成，从而影响外周免疫细胞招募、小胶质活化及胶质瘢痕炎症性质。星形胶质细胞亦与BSCB/神经血管单元密切相关，其血管周终足帮助调节内皮细胞、周细胞及紧密连接稳态。当肠源性炎症输入持续并加剧BSCB损伤，星形胶质细胞既接受炎症刺激，又通过屏障相关信号与细胞外基质沉积调节外周免疫细胞入病灶的程度。
总体，星形胶质细胞更可能在肠源性信号穿越外周免疫、BSCB损伤及髓系应答后间接受累。SCI直接证据表明肠源性信号驱动星形胶质细胞表型转换仍不足。未来系列研究应确定其在促炎信号、屏障调节及胶质瘢痕生物学中的作用。
5.3 神经血管单元与BSCB
BSCB及其所属神经血管单元构成连接外周肠源性炎症/代谢信号与损伤脊髓局部微环境的关键结构界面。SCI后神经血管单元内内皮损伤、紧密连接降解、周细胞功能障碍及星形胶质细胞终足重塑共同损害BSCB完整性并显著增加通透性。屏障功能受损后，通常受限外周的LPS、炎症介质、免疫细胞及部分菌群代谢产物可更易进入或影响损伤脊髓。故BSCB通透性增加不仅允许外周信号更大程度入CNS，也可能进一步重塑病灶炎症微环境，导致SCI后继发性炎症损伤。
在肠-脊髓轴序贯过程中，肠道屏障与BSCB构成相连的双重屏障系统。SCI后肠道屏障损伤使LPS、异常代谢物及炎症介质入外周血；若并发BSCB/神经血管单元损伤，这些外周信号更易抵达或影响损伤脊髓微环境。双重屏障损伤因此是理解肠源性信号影响SCI局部炎症的重要切入点。不同肠源性信号可能以不同方式影响BSCB：LPS等促炎信号可激活外周免疫、潜在加剧内皮损伤、促进免疫细胞浸润及增强胶质应答，从而扩大BSCB功能障碍；据其他CNS疾病与屏障研究证据，SCFAs与吲哚类色氨酸代谢物或有屏障保护作用，但是否直接维持SCI后BSCB/神经血管单元稳态待验证。故神经血管单元不仅是外周信号入CNS的结构通道，也是肠源性信号调节病灶炎症应答的潜在界面。
据此，神经血管单元不应仅视为阻挡外周信号的被动屏障。SCI后BSCB破坏增加外周炎症信号影响病灶的机会，而内皮、周细胞及星形胶质终足功能障碍可改变炎症扩散程度与免疫细胞进入程度。换言之，BSCB/神经血管单元既是肠源性信号影响损伤脊髓微环境的入口，也是调节免疫细胞浸润、胶质应答及炎症扩散的重要节点。未来研究应厘清肠道屏障损伤与BSCB破坏是否相互强化，并区分不同肠源性信号对各神经血管单元细胞组分的影响，以明确双重屏障损伤在继发性神经炎症中的机制意义。
5.4 免疫细胞–胶质细胞串扰及其时空异质性
肠源性信号对SCI后炎症微环境的影响通常非直接作用于特定胶质细胞，而是通过外周免疫细胞与病灶胶质的渐进互作实现。SCI后肠道屏障破坏与微生物代谢改变可损害外周免疫稳态，改变入病灶免疫细胞组成、活化状态及细胞因子表达。生理情况下SCFAs促进Treg分化并助其免疫抑制功能，从而限制过度炎症；SCI后SCFAs降低时Treg介导抗炎调节减弱，外周免疫向促炎偏移。BSCB破坏背景下，增强的外周细胞因子与免疫细胞活化信号更易影响局部脊髓微环境。Treg细胞也可经STAT3等通路调节小胶质细胞状态，影响炎症强度与组织修复。这提示肠源性代谢物对胶质的影响可能非直接刺激，而是先改变外周免疫细胞功能，再通过免疫细胞浸润或可溶性介质间接调节小胶质细胞、浸润巨噬细胞及星形胶质细胞。
病灶胶质细胞亦非孤立参与病理应答，而是通过持续细胞间互作塑造局部炎症。活化小胶质细胞可分泌TNF-α、IL-1β等炎症介质并激活补体相关信号，这些病理信号是星形胶质细胞功能重塑的重要触发因素，可驱动稳态星形胶质细胞向反应表型转化。反应性星形胶质细胞继而分泌趋化因子、改变细胞外基质并参与屏障相关信号，影响病灶内免疫细胞数量与空间分布，进而调节小胶质活化，形成免疫-胶质相互放大的炎症网络。
神经血管单元内内皮细胞、周细胞及星形胶质终足亦参与此炎症网络形成与维持。SCI后BSCB通透性增加使外周细胞因子、免疫细胞及肠源性促炎信号更易进入或影响受损CNS；反之局部胶质与血管相关细胞功能障碍可扩大炎症信号播散范围、促进免疫细胞招募并加剧病灶继发病理。故SCI局部炎症非单一细胞或通路驱动，而是涉及髓系细胞、星形胶质细胞及神经血管网络的进程。
此网络在疾病分期与病灶区域并非静止。SCI急性期特征为BSCB破坏、DAMPs释放、LPS溢出及髓系细胞快速活化；亚急性期为炎症消退、组织重塑、BSCB修复及胶质瘢痕形成；慢性期持久菌群失调与低度全身炎症可致小胶质与星形胶质细胞慢性活化。空间上，病灶核心、边缘及远隔节段在细胞组成、屏障状态及炎症背景上存在差异。因此肠源性信号对胶质的影响不应简单归类促炎或抗炎，而须依据疾病分期、病灶区域及局部微环境评估。
6 治疗意义与当前局限
基于上述分析，靶向肠-脊髓轴的干预不应泛述为菌群调节或广义抗炎，而应沿微生物代谢、肠道屏障与外周免疫、BSCB、胶质应答及功能转归的连续链评估。理想证据应表明干预不仅改善微生物组成或代谢功能，还恢复肠道屏障与外周免疫稳态、减少肠源性促炎输入或恢复保护性代谢物、减轻BSCB损伤与异常胶质应答，最终促进神经恢复。表2按是否提供菌群/代谢物改变、肠道屏障与外周免疫指标、BSCB状态、胶质应答及功能转归的连续证据分级：缺乏关键环节的研究在此视为初步、间接或推衍证据。
6.1 直接支持肠-脊髓轴机制的干预
第一类干预目前最接近肠-脊髓轴因果链，主要包括粪菌移植（FMT）与SCFAs/丁酸补充。其共性为直接靶向肠道菌群或菌群衍生代谢物，并可同步观察肠道屏障、外周免疫、局部脊髓炎症及功能恢复多步骤。
FMT可能通过重塑微生物组成与代谢功能改善SCI后失调与肠道屏障损伤，从而减少肠源性促炎输入。部分动物研究显示FMT可降低全身炎症、改善损伤脊髓局部炎症环境并促进运动恢复。这提示微生物重塑或参与SCI继发损伤调节。但FMT效应不等同于特定菌种或代谢物效应，其可能涉及微生物结构、代谢物、肠道屏障、外周免疫及神经内分泌调节。故虽FMT支持肠-脊髓轴参与SCI修复，关键步骤仍须通过受体动物反向验证、抗生素耗竭、特定菌种补充及代谢物阻断厘清。
SCFAs/丁酸补充是另一代表干预。SCFAs尤其丁酸有助于维持上皮屏障完整、促进免疫耐受，并可能经HDAC抑制、GPR41/43信号及NLRP3 inflammasome调节减轻炎症。现有研究表明SCFAs补充或丁酸相关干预可改善SCI后炎症状态并关联神经恢复。相较FMT，SCFAs/丁酸靶标相对明确，更易关联微生物代谢物减少、抗炎稳态受损及胶质炎症增强的病理链。但不同SCFAs亚型在SCI急、亚急及慢性期效应或不同，其在粪便、血清、脑脊液及脊髓组织中的动态关系仍待验证。
总体，FMT与SCFAs/丁酸干预支持微生物或代谢物改变参与SCI继发性神经炎症的概念，但是否充分证明菌群-代谢物-BSCB-胶质应答-功能恢复的因果链，取决于未来对代谢物改变、BSCB状态、局部细胞应答及功能转归的持续评估。
6.2 具菌群或代谢调节证据但胶质机制验证不足的干预
第二类包括白藜芦醇、黄精多糖、益生菌及膳食纤维。这些干预有一定影响微生物组成、代谢物或肠道屏障功能的证据，并可降低SCI后全身炎症或改善功能恢复，但多数未充分证明保护效应是否主要依赖肠道菌群及其代谢物，亦未连续验证BSCB状态、局部分子通路及胶质应答。
白藜芦醇具抗氧化、抗炎及代谢调节特性。部分SCI动物研究提示其改善肠道菌群与代谢物改变、减少小胶质活化并促进运动恢复。这暗示其效应可能不限于直接抗炎，而涉及微生物代谢调节与神经炎症缓解的联结。然现有证据主要来自动物实验，无法判定白藜芦醇关键效应是否必然源于菌群改变，或其亦受直接抗氧化、抗炎及神经保护特性影响。
草药多糖如黄精多糖也显示调节肠道菌群潜力。相关研究提示其或可改善微生物组成、升高SCFAs水平、抑制小胶质活化并增强运动功能。与白藜芦醇类似，这些发现为草药多糖-菌群-SCFAs-神经炎症轴提供线索，但关键菌种、代谢物及对局部脊髓细胞应答的直接效应仍待界定。
益生菌与膳食纤维主要通过改善肠道生态、增加保护性代谢物及维持屏障功能起效。理论上其可能通过增加SCFAs与调节Treg/Th17平衡减少肠源性促炎输入并影响外周免疫。但在SCI研究中证据多限于微生物改变、肠道功能改善或炎症标志降低，缺乏连接BSCB、髓系细胞、星形胶质细胞及功能恢复的持续验证。故益生菌与膳食纤维更应视为肠-脊髓轴的潜在干预，而非机制明确的策略。
6.3 具神经炎症调节或功能改善证据但肠-脊髓轴因果链不全的干预
第三类包括电针、部分中药复方及其他抗炎或促修复策略。这些干预在改善SCI后胃肠功能障碍、抑制炎症、保护神经元或促进功能恢复方面有一定基础，但其效应是否主要依赖肠-脊髓轴仍乏足够支持。
电针因对SCI后胃肠功能与神经恢复的作用受关注。部分研究提示电针或可改善肠动力、调节菌群、减轻炎症并影响TLR4/NF-κB与HMGB1等炎症通路。因其多水平起效，难以判定其改善神经炎症的主要机制是否源于肠道菌群及其代谢物改变。若不一并评估菌群、代谢物、肠道屏障、BSCB及胶质应答，证据仅能说明电针与肠-脊髓轴相关，而不能证明经此轴作用。
部分中药复方、姜黄素纳米药、水凝胶及生物材料可通过抑制氧化应激、减轻炎症、增强神经再生或改善局部微环境促进SCI功能恢复。但若研究未评估肠道菌群、肠道屏障及肠源性代谢信号，则不应归类为肠-脊髓轴机制证据。更妥帖的表述为：此类干预具神经炎症调节或功能获益，应进一步评估其参与肠-脊髓轴的潜力，而非直接宣称为肠-脊髓轴干预。
因此未来干预研究应从相关转向因果验证，同步评估微生物组成、靶向代谢物、肠道屏障、外周免疫、BSCB状态及局部脊髓细胞应答，并结合抗生素消耗、反向FMT、特定菌种补充、代谢物补充或阻断以界定关键机制步骤。
表2中干预研究证据重要性按是否覆盖肠-脊髓轴关键因果链分级：直接靶向菌群或菌群衍生代谢物且同时评估肠道屏障、外周免疫、BSCB、局部胶质应答及功能转归者，视为对肠-脊髓轴机制提供较直接支持；仅显示微生物组成、代谢物或屏障改变而缺BSCB、胶质或功能阻断验证者归为机制验证不足；主要显示抗炎、抗氧化、促再生或功能效应而未评估菌群、肠源性代谢物及双重屏障改变者归为间接或推衍证据。
7 讨论与展望
本综述主张SCI后肠-脊髓轴异常不应仅理解为微生物组成改变，而应视作涉及肠动力障碍、肠道屏障破坏、肠源性炎症/代谢信号异常、BSCB损伤及胶质与神经血管单元应答失衡的连续病理过程。当前证据表明LPS溢出、SCFAs减少、色氨酸代谢改变及TMAO升高可能通过TLR4/NF-κB、NLRP3 inflammasome、AhR信号通路及免疫-胶质串扰促进SCI后继发性神经炎症的发生与维持。未来研究应从质疑菌群是否改变转向探究肠源性信号如何在损伤脊髓细胞与组织水平转为炎症后果。
若干疑问待解。首先，SCI后是否存在相对稳定可重复的微生物特征仍不明，研究间差异或与损伤平面、完整性、分期、抗生素暴露、饮食、住院状态及样本量有关。故未来应超越特定属增减描述，聚焦微生物功能与代谢后果。其次，色氨酸代谢物-AhR轴与TMAO-NLRP3轴目前主要依赖单项SCI原创研究，需独立重复验证。AhR效应是否随配体类型、靶细胞及疾病分期变异，TMAO是炎症进展关键驱动抑或仅为代谢紊乱伴随标志，均不宜过早定论，需剂量-效应分析、时序研究及细胞特异性验证补全因果链。
未来工作不应限于单层微生物群落分析，而应逐步转向微生物功能、代谢特征及因果验证，以确定这些变化是否真正改变肠源性信号并促进SCI继发性神经炎症。机制研究可整合宏基因组、靶向代谢组、转录组及蛋白组学以识别关键肠源性信号分子并界定下游调控网络。针对SCI不同分期样本，建议纵向采样与动态监测，比较粪便、血清、脑脊液及脊髓组织代谢物以阐明信号来源、转运模式及分期特征。细胞定位与因果验证应采用单细胞测序、空间转录组、谱系追踪及细胞特异性阻断，判定肠源性信号主要作用于常驻小胶质细胞、浸润巨噬细胞、星形胶质细胞或神经血管单元相关细胞，并区分分期与区域效应。此聚焦策略避免各小节重复方法学建议，提供清晰路线图。转化角度看，SCI患者菌群、代谢物水平及炎症状态易受抗生素使用、继发感染、康复及合并症影响，故应建立前瞻性SCI队列，系统收集微生物谱、代谢物水平、炎症标志、影像数据与神经转归并充分校正混杂。这将更可靠评估临床前发现可重复性，并帮助判定特定靶点及干预是否具真正转化价值。
总体，肠-脊髓轴为靶向SCI继发性神经炎症的干预提供前景方向。未来研究应超越泛泛菌群调节或广义抗炎表述，基于更明晰的证据层级、因果关系及细胞特异性机制，发展更具机制基础与临床可转化的策略。
