先天性免疫缺陷成人患者的结核病筛查：一项单中心队列研究

《Frontiers in Immunology》：Tuberculosis screening in adult patients with inborn errors of immunity: a single-center cohort study

　　

背景：关于结核病（一种传染病死亡的主要原因）在先天性免疫缺陷（IEI）患者中的资料有限。目的：本研究旨在评估IEI患者的结核病负担及结核菌素皮肤试验（TST）的诊断效用，并提出一种结核病筛查策略。方法：评估包括全面的暴露史、症状评估、TST（如果初始结果为0–4 mm，则在1–4周后重复进行）以及胸部影像学检查，包括可用的X线和计算机断层扫描。研究人员对患者进行标准结核病临床评估，随后进行适当的治疗和随访。结果：在117例IEI患者[中位年龄=35岁，四分位距（IQR）=26–45.5岁]中，抗体缺陷是最常见的亚组（82.1%）。所有患者既往均接种过卡介苗（BCG）。在105例接受TST的患者中，19例有结核病史，其中多数患者有肺部受累（59.1%），3例为复发性疾病。诊断为肺结核、胃肠道结核和淋巴结结核的3例患者的TST值分别为22 mm、9 mm和9 mm。2例TST测量值为12 mm和6 mm的患者被诊断为非结核分枝杆菌肺病。结核病患者的TST中位数为9 mm（IQR=1.5–14.25 mm），而无结核病患者的TST中位数为4 mm（IQR=0–10.5 mm）。结论：本研究首次对IEI患者的结核病筛查和TST评估进行了全面评估。肺结核是最常见的受累部位。在接种BCG的IEI患者中，当发生结核病时，TST反应仍低于常规的15 mm阈值，这突显了在该人群中修订界值的必要性，类似于为HIV患者推荐的策略。

**论文解读：先天性免疫缺陷成人患者结核病筛查的单中心队列研究**

**研究背景与问题**

结核病（Tuberculosis, TB）是全球因单一感染病原体导致死亡的主要原因，2023年重新成为首位。先天性免疫缺陷（Inborn Errors of Immunity, IEI）是一类损害免疫系统发育或功能的遗传性疾病，患者对结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）及非结核分枝杆菌（Non-tuberculous Mycobacterial, NTM）感染的易感性显著增高。然而，关于IEI患者中结核病患病率、临床分布与预防策略的数据极为有限。潜伏性结核感染（Latent Tuberculosis Infection, LTBI）定义为对结核分枝杆菌抗原的持续免疫应答，但无临床活动性结核病证据。在免疫功能低下者中，LTBI进展为活动性结核病的风险增加，尤其是暴露后前2年内。目前，针对IEI患者的LTBI筛查缺乏循证指南。结核菌素皮肤试验（Tuberculin Skin Test, TST）或干扰素-γ释放试验（Interferon-Gamma Release Assay, IGRA）可用于检测LTBI，但TST在IEI患者中的阳性阈值尚未明确。尽管指南对HIV感染者等高危人群设定≥5 mm为阳性，而对一般人群设定≥15 mm，但IEI患者是否适用类似标准仍属未知。鉴于IEI患者对感染的易感性增加，是否应像HIV感染者一样实施常规筛查，是一个待解决的问题。因此，本研究旨在评估IEI患者的结核病负担、确定最常受累部位、评价TST的效用，并提出系统性结核病筛查策略。

**研究内容与结论**

研究人员对2013年至2024年间在伊斯坦布尔大学伊斯坦布尔医学院过敏与免疫门诊确诊的117例成人IEI患者进行了前瞻性结核病筛查。所有患者均接种过卡介苗（Bacillus Calmette–Guérin, BCG）。通过系统评估暴露史、症状、重复TST（初始0–4 mm者1–4周后复查）及胸部影像学（X线或计算机断层扫描），研究人员发现：抗体缺陷是最常见亚组（82.1%），其中57例（48.7%）为常见变异型免疫缺陷病（Common Variable Immunodeficiency, CVID）。19例（16.2%）有既往结核病史，肺结核（59.1%）最常见，3例出现复发。筛查新发现5例分枝杆菌病：3例结核病（肺结核、胃肠结核、淋巴结结核）和2例NTM肺病。TST中位值在结核病组为9 mm（四分位距1.5–14.25 mm），显著低于一般BCG接种人群的15 mm阈值；无结核病史组为4 mm（0–10.5 mm）。双步TST检测到9例患者出现加强反应（Booster Phenomenon），其中7例接受了预防性治疗。T细胞亚群分析显示，CD8⁺ T细胞百分比与TST反应呈负相关（Spearman r = -0.33，p = 0.004）。该研究首次全面评估了IEI患者的结核病筛查与TST应用，提出肺是主要受累部位，并指出在BCG接种的IEI患者中，常规15 mm界值可能漏诊，需修订为类似HIV患者的≥5 mm阈值。研究发表在国际期刊《Frontiers in Immunology》。

**主要关键技术方法**

本研究为单中心队列研究，样本来源于伊斯坦布尔大学伊斯坦布尔医学院过敏与免疫门诊，纳入117例确诊IEI成人患者。主要技术方法包括：（1）系统性结核病筛查流程：详细记录暴露史、结核相关症状（慢性咳嗽、体重减轻、盗汗、发热等）、TST（采用Mantoux法，皮内注射0.1 ml纯蛋白衍生物，72 h后测量硬结，初始0–4 mm者1–4周后重复）；（2）胸部影像学评估：所有患者既往或新获得的计算机断层扫描（Computed Tomography, CT）由放射科和肺科专家重新评估，以识别结核后遗症；（3）诊断标准：TST≥5 mm、有症状、影像异常或密切接触史者转诊肺科，行痰涂片抗酸杆菌（Acid-Fast Bacillus, AFB）染色、培养及胸部CT；（4）LTBI预防治疗：根据肺科专家会诊，基于TST反应（≥5 mm或≥15 mm）及个体风险决定9个月异烟肼方案；（5）统计方法：采用SPSS 27，连续变量以中位数和四分位距表示，正态性检验用Kolmogorov-Smirnov和Shapiro-Wilk检验，变量间关联用Spearman等级相关分析，p<0.05为显著性。

**研究结果**

**人口学特征与IEI分类**：117例患者中男性60例（51.3%），中位年龄35岁（IQR=26–45.5岁），中位病程6年（IQR=3–12.75年）。按国际免疫学会联合会（International Union of Immunological Societies, IUIS）分类，抗体缺陷最多（96例，82.1%），其中CVID占57例（48.7%），选择性IgA缺乏症19例（16.2%）。67例患者接受基因检测，20例获分子诊断。

**结核病史与疾病分布**：所有患者均有BCG接种瘢痕。19例（16.2%）有既往结核病，其中肺受累59.1%，3例复发。既往结核病受累部位包括肺、淋巴结、骨、中枢神经系统、皮肤等。

**TST结果与结核病筛查结果**：105例完成TST，49例（46.7%）硬结≥5 mm，其中12例在重复测试后转化。筛查新发现3例活动性结核病（TST分别为22 mm、9 mm、9 mm）及2例NTM肺病（TST为12 mm和6 mm）。18例胸部CT显示结核后遗症（如尖部纤维化、钙化结节），其中5例有结核病史，2例新诊断结核病，1例NTM感染。

**LTBI预防治疗评估**：21例患者经肺科会诊后接受预防性治疗（9个月异烟肼）。其中7例通过双步TST加强反应（ΔTST≥6 mm）并基于5 mm阈值治疗；7例初始TST≥15 mm；7例TST在5–14 mm之间，按5 mm阈值治疗。另有12例未治疗者接受年度随访。

**结核病及NTM感染患者的TST结果**：12例有结核病史或新诊断结核病患者有TST数据，中位TST为9 mm（IQR=1.5–14.25 mm），低于15 mm。3例既往结核病患者（2例选择性IgA缺乏症，1例RLTPR/CARMIL2缺乏症）初始和重复TST均为0 mm。

**T细胞与B细胞亚群与TST反应及结核病史的关系**：69例患者数据中，仅CD8⁺ T细胞百分比与TST反应呈负相关（r = -0.33，p = 0.004）。其他T/B细胞亚群绝对计数或百分比在有无结核病史组间无显著差异。

**讨论与结论**

这是首次对IEI患者进行系统性结核病筛查的研究。抗体缺陷（尤其是CVID）患者中结核病发生率较高，提示在结核病流行地区需加强警惕。CVID患者中一例通过常规内镜发现胃肠结核，为罕见报道。TST在IEI患者中反应普遍减弱，可能部分反映潜在的细胞免疫失调，而非单纯检测局限。双步TST有助于识别加强反应，指导LTBI治疗。由于TST阈值低于15 mm，漏诊风险高，研究人员建议采用≥5 mm界值并结合其他风险因素进行评估。同时，研究指出IEI患者结核病复发风险高，尤其是慢性肉芽肿病（Chronic Granulomatous Disease, CGD）和CVID。研究局限性包括单中心设计、多肺科医生决策差异、缺乏IGRA对比。结论：本研究首次全面评估了IEI患者的结核病筛查与TST应用。在BCG接种的IEI患者中，结核病时的TST反应未达到常规15 mm阈值，提示传统TST判读可能不适用于所有IEI患者，需在更大规模多中心队列中进一步验证。在缺乏标准化筛查方案的情况下，本研究采用的系统方法可作为IEI患者结核病筛查的实用框架。