《Frontiers in Aging Neuroscience》：AI-enabled multimodal neuroimaging for neurotransmitter mapping in normal aging and age-related disease
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衰老通过非线性且区域特异性的变化重塑神经递质系统，这些变化改变了兴奋-抑制平衡，削弱了代谢耦合，并破坏了大尺度神经网络的稳定性。正电子发射断层扫描（PET）、磁共振波谱（MRS）、分子磁共振成像（MRI）和光学成像能够量化这些轨迹的某些要素，但模态特异性伪影、
衰老通过非线性且区域特异性的变化重塑神经递质系统，这些变化改变了兴奋-抑制平衡，削弱了代谢耦合，并破坏了大尺度神经网络的稳定性。正电子发射断层扫描（PET）、磁共振波谱（MRS）、分子磁共振成像（MRI）和光学成像能够量化这些轨迹的某些要素，但模态特异性伪影、跨站点变异性以及有限的空间或时间分辨率阻碍了机制性解释。人工智能现在能够将这些异质信号整合为协调的多模态表征，从而将分子改变与回路级动态和临床结局联系起来。本综述展示了人工智能驱动的融合如何通过校正采集偏差、增强可重复性以及揭示γ-氨基丁酸能（GABAergic）、谷氨酸能（glutamatergic）、胆碱能（cholinergic）、多巴胺能（dopaminergic）和血清素能（serotonergic）系统之间的隐藏依赖关系来转变神经递质成像。研究人员提出三个假说：保守的神经递质耦合模式区分健康衰老与病理性衰老；兴奋-抑制重组反映代偿性信号传导而非线性退化；人工智能驱动的多模态整合能够生成认知、情感和运动衰退的机制性预测因子。通过将PET、MRS和MRI衍生的特征嵌入可解释架构，人工智能模型可以识别早期神经化学拐点，根据神经递质脆弱性对个体进行分层，并支持精准诊断。因此，人工智能驱动的多模态神经影像为衰老的机制性神经科学奠定了基础，将神经化学衰退重新定义为适应性与脆弱性之间的动态相互作用，而非一种均匀的损失轨迹。
1 引言
1.1 衰老与疾病中的神经递质
神经递质在调节突触信号传导和神经元网络动力学中起关键作用，对理解健康脑衰老及年龄相关神经精神疾病的发病机制至关重要。在整个生命周期中，这些系统遵循非线性和区域特异性轨迹，重塑兴奋-抑制平衡，改变神经元与胶质细胞之间的代谢耦合，并修饰皮层和皮层下回路的计算能力。MRS和PET揭示前扣带回、海马和纹状体中GABA和谷氨酸的年龄相关下降，伴随胆碱能张力的渐进性减少以及更细微的多巴胺能和血清素能变化。这些变化早在临床损伤出现之前就影响工作记忆、执行功能和情景记忆，使神经递质动力学成为认知衰老的早期决定因素，而非结构衰退的下游结果。这些神经化学轨迹为区分适应性重塑与病理性退化提供了机制基础。
1.1.1 GABA能和谷氨酸能系统
在所有神经递质中，GABA能和谷氨酸能系统表现出最显著的年龄相关改变，并为区域特异性衰退提供最强证据。正常衰老及年龄相关神经精神疾病中，神经递质水平发生非线性、区域特异性变化。MRS和PET持续揭示，前扣带回、海马和纹状体中GABA（人类神经系统主要抑制性神经递质）和谷氨酸（主要兴奋性神经递质）减少，以及乙酰胆碱逐渐下降（约每十年3.7%）。在控制萎缩后，GABA减少仍然存在，表明这是脑组织中GABA浓度的真实下降而非皮层萎缩的后果。GABA浓度与认知表现相关，且在校正年龄和教育因素后仍显著。谷氨酸同时下降。阿尔茨海默病（AD）患者中，GABA浓度不变而谷氨酸下降，且GABA/谷氨酸比率升高与健康老年患者中较高的β-淀粉样蛋白水平相关。
1.1.2 胆碱能和多巴胺能通路
胆碱能和多巴胺能通路也表现出独特的衰老模式，其联合破坏直接导致认知衰退和网络不稳定。在AD中，海马、后扣带回和背外侧前额叶皮层发生显著的胆碱能和谷氨酸能损失；早发型疾病中，新皮层和海马出现广泛胆碱能终末损失；晚发型疾病中，减少通常局限于颞叶皮层和海马；重度痴呆患者中终末缺陷广泛。尽管GABA通常减少，但在晚期AD患者中也报告了反常的GABA升高。脑MRS和功能磁共振成像（fMRI）显示GABA水平与认知评分呈负相关。在帕金森病（PD）中，纹状体早期多巴胺耗竭发生在临床症状出现之前；轻度认知改变的患者常出现尾状核多巴胺能去神经支配，且严重认知障碍患者中这种变化进一步增加。路易体痴呆和PD痴呆患者同时存在多巴胺能和胆碱能缺陷，胆碱能缺陷在痴呆发展中起重要作用。随着尾状核多巴胺水平下降，执行、视觉空间和记忆评分也下降；随着壳核多巴胺耗竭，僵硬和运动迟缓评分增加。跨物种文献表明，蓝斑退化会减少海马可塑性的多巴胺能和去甲肾上腺素能调节，导致记忆衰退。PD还以皮层胆碱能缺陷和谷氨酸水平下降为特征。质子MRS显示前额叶皮层谷氨酸能代谢紊乱。后基底前脑退化与乙酰胆碱酯酶活性变化相关。PET和MRI胆碱能成像标志物均与无痴呆PD患者多个认知领域的缺陷独立相关。通过人工智能整合PET和MRI的多模态方法可将这些独立发现联系起来，建立将神经递质损失与可测量临床结局关联的转化框架。
1.1.3 血清素能调节与晚年抑郁症
血清素能调节增加了第三层神经化学脆弱性，尤其在晚年抑郁症中，抑制-兴奋失衡与单胺能衰退相交织。血清素通路影响食欲、睡眠、学习、记忆、体温、情绪、肌肉收缩以及心血管和内分泌功能。血清素受体和转运蛋白随年龄下降，丘脑和中脑血清素转运蛋白的结合能力也下降。晚年抑郁症可导致血清素能和GABA能张力紊乱。多模态PET-MRS整合显示，转运蛋白结合减少和抑制性张力改变与情绪和认知恶化同时发生。在晚年抑郁症患者和健康对照中，β-淀粉样蛋白PET成像发现，颞叶、顶叶和枕叶皮层中β-淀粉样蛋白水平较高与壳核、丘脑、杏仁核、海马和中缝核中血清素水平较低相关。血清素受体和转运蛋白在AD中也下降，早期AD患者纹状体中血清素转运蛋白标志物结合显著减少，无论其抑郁状态如何。
1.2 当前神经影像方法的机制性空白
在神经和精神疾病中，认知与神经递质变化高度相关。乙酰胆碱和多巴胺下降与执行功能障碍相关，额叶皮层GABA减少解释全局认知变异，谷氨酸减少与情景记忆障碍相关。GABA和谷氨酸下降通常在临床症状出现前即可在衰老和认知障碍中检测到。然而，当前影像模态无法解析这些变化如何在多尺度上机制性地相互作用。现有技术仅能提供静态快照，而非多模态、动态的神经通信和信号传导模型。PET具有分子特异性，可测量受体和转运蛋白结合电位，但无法成像与受体可塑性相关的瞬时通量和变异；结合电位和亲和力的变化可能误代表真实受体密度。MRS可量化整体代谢物浓度，但缺乏解析神经元与胶质细胞之间神经递质区室化的空间粒度。分子MRI和光学成像时间分辨率不足，限制了细胞机制在全脑回路尺度上的应用。这些方法无法将变化与大尺度网络和行为随时间的变化联系起来。当前方法仅能显示神经递质水平变化的位置，但不能显示这些变化如何驱动神经通信、计算、退化和适应。此外，模态间不一致性（空间尺度、信号类型和噪声结构的差异）阻碍直接比较和因果关系推断。需要协调的纵向模型来区分代偿性与病理性神经递质变化和适应。
1.3 假说与概念框架
这些局限性构成了以人工智能为中心的框架的动机，该框架可将分子改变与回路级信号传导和行为结局联系起来。三个互补假说指导本综述。第一，耦合模式假说：人工智能驱动的多模态神经影像可揭示保守的系统级神经递质耦合模式，区分正常衰老与年龄相关病理，为早期诊断和治疗靶向提供机制框架。第二，代偿性信号传导假说：衰老和神经退行性变中观察到的兴奋性和抑制性信号的非线性、区域特异性变化反映适应过程而非纯粹退化过程，基于纵向多模态数据训练的人工智能模型可量化这些代偿动力学。第三，机制整合假说：将PET、MRS、MRI和光学成像整合到人工智能架构中，将神经影像从描述性模态转变为机制性科学，实现从分子衰退到网络功能障碍和临床结局的因果推断。这些假说构成后续章节的基础，在统一的机制-转化框架内检验生物学机制、技术障碍和人工智能驱动解决方案。本综述提供了在正常衰老和年龄相关疾病中解释神经递质成像的机制导向框架，区分三个证据层次：合成PET、MRS、MRI及相关模态的既定发现；评估已验证和新兴的人工智能方法用于重建、去噪、协调、多模态融合、预测和可解释性；提出需要前瞻性检验和明确证伪标准的未来假说。表1将每个假说与可测量变量、人工智能方法、成功标准、证伪条件和转化优先级相关联。
2 影像模态捕捉神经化学但无法解析系统级动力学
2.1 PET放射性示踪剂以高灵敏度映射神经递质但机制分辨率有限
2.1.1 放射性示踪剂实现分子特异性成像但限制动态解释
PET可对神经递质系统进行分子映射，仍是受体量化的金标准。靶向乙酰胆碱、多巴胺、血清素、谷氨酸和GABA的示踪剂以毫米级精度可视化分布受体网络。乙酰胆碱示踪剂（如[18F]FEOBV和[18F]VAT）描绘皮层和皮层下区域的囊泡转运蛋白密度，揭示AD和路易体痴呆中的早期胆碱能脆弱性。PET和SPECT是首批评估人脑多巴胺的成像方法，多种多巴胺D2样受体放射配体已测试对内源性多巴胺的敏感性。血清素转运蛋白示踪剂（如[11C]MADAM）提供1.5-4.5毫米分辨率，揭示情绪相关血清素能失调。谷氨酸和GABA的PET示踪剂由于受体密度敏感性、效应量小和变构相互作用等因素尚不成熟。
2.1.2 物理、动力学和部分容积效应限制PET的机制价值
重建算法、参考区域和示踪剂动力学的变化引入空间偏差，破坏跨队列定量一致性。根据第一个假说，人工智能驱动的PET数据协调可通过合并跨示踪剂和扫描仪的受体图谱来解决偏差，揭示可区分正常衰老与病理性衰老的保守神经递质耦合模式。机器学习可将静态受体图谱转化为系统层面衰退的预测性生物标志物。
2.2 MRS和分子探针在不同尺度测量神经化学物质但无法提供完整神经递质图谱
MRS是一种无辐射的替代影像模态，可测量GABA和谷氨酸等神经化学物质。使用3T下的MEGA-PRESS和7T下的高场波谱成像等技术，体素大小约20-30毫米，可测量皮层和皮层下水平。谱编辑技术进展提高了精度，但谷氨酸和谷氨酰胺等代谢物的谱重叠降低了可解释性，尤其在信噪比较低的老年人群中。分子MRI探针和荧光成像（如双光子显微镜、荧光成像、近红外儿茶酚胺纳米传感器）可在动物模型中以细胞水平映射神经递质动力学，时空分辨率达到微米和毫秒级，但尚未在人类中应用。这些方法能捕捉神经递质动力学的快照，但无法提供衰老或患病脑中全面、定量、时间分辨的神经递质信号图谱（表2）。
2.3 模态提供互补但碎片化的神经化学信号
PET提供高分子特异性和毫米级分辨率，但受限于辐射暴露、高成本和示踪剂变异性。MRS可无创测量GABA和谷氨酸，但面临谱重叠、低信噪比和大体素等挑战。分子MRI和光学/荧光技术在临床前模型中提供高时空分辨率，但在人类中应用有限。这些方法共同说明了分辨率、灵敏度和转化可行性之间的权衡。
2.4 人工智能整合模态并揭示机制性模式
人工智能正在推动成像数据处理、整合和解释的范式转变，从而在多尺度上增进对衰老和疾病机制的理解。深度学习模型通过去噪PET和MRS图像以及校正老年参与者常见的运动伪影来增强原始数据质量。卷积神经网络（如3D Dense-U-Net、ScaleNet）、生成对抗网络（cGAN、3D-StyleGAN）和帕累托优化架构有助于去噪、重建和模拟PET扫描。3D Dense-U-Net模型可利用跨模态成像输入估算tau PET图像。ScaleNet和HighRes3DNet以及条件GAN（cGAN）被训练用于消除淀粉样蛋白PET扫描中因脑血管疾病引起的示踪剂非特异性结合偏差。多模态ScaleNet在量化皮层灰质非特异性含量方面表现优于其他网络，平均相对误差小于2%，所得β-淀粉样蛋白测量值与认知和功能指标的相关性提高高达67%。GAN还能通过线性回归模型从潜在空间准确估计平均全局皮层-小脑SUVR，生成合成PET轨迹并预测β-淀粉样蛋白四年的变化。这些方法通过减少站点间变异性和增强跨扫描仪一致性，提高了神经递质成像的准确性和可解释性。此外，人工智能能够实现多模态数据融合，将PET衍生受体密度、MRS衍生神经化学浓度和结构MRI的解剖背景结合，提供更全面的临床图景。融合方法可采用早期特征融合、注意力驱动模型和基于Transformer的方法，揭示多个神经递质系统的协调变化，如多巴胺能下降与谷氨酸驱动的过度兴奋同时发生。质子MRS估计前扣带回皮层谷氨酸水平与18F-DOPA PET测量纹状体多巴胺合成能力的研究显示，某些受试者中前扣带回皮层谷氨酸与纹状体多巴胺呈负相关，但效应在亚组间存在差异，且MRS衍生谷氨酸反映细胞内和细胞外池，限制特异性。PET/MRI结合PET测量的D2/D3受体可用性和MRS测量的前扣带回皮层谷氨酸和谷氨酰胺水平显示，高谷氨酸和谷氨酰胺水平与低D2/D3受体可用性负相关，但PET和MRS未发现海马谷氨酸与纹状体多巴胺之间的显著关联。人工智能策略（如靶向解剖配对、纵向采集、去噪和信号增强方法、同时PET-MRS映射以及交互或调节建模）可更精确地描绘多巴胺-谷氨酸关系。跨模态Transformer生成对抗网络（CT-GAN）整合静息态fMRI功能信息与扩散张量成像结构信息，生成多模态连接性图谱，预测AD轨迹。图神经网络将脑区视为节点、相互作用视为边，捕获功能和结构连接模式。带有区域放射组学相似性网络（R2SN）框架的GNN结合Transformer注意力机制，可构建保留病理特异性并量化微观代谢异质性空间协同模式的代谢网络。人工智能系统通过提取潜在特征和预测特征，可识别早期生物标志物、预测和建模进展轨迹，并根据神经递质脆弱性对患者进行分层。这些机制性见解反映了代偿性信号传导假说和机制整合假说预测的轨迹：人工智能驱动的融合将阐明跨系统动力学并实现衰老和神经退行性变的临床有意义预测。检验这些假说需要人工智能模型将PET、MRS和MRI衍生特征融合为统一神经递质耦合图谱，并评估所得模式在队列、扫描仪和疾病状态间是否保持稳定。PET和MRS的多模态整合显示突触前密度与皮层谷氨酸浓度相关，确立跨模态量化神经递质耦合的可行性。跨多个神经递质系统的PET衍生受体密度图谱与功能MRI连接性整合显示，受体架构约束大尺度网络动力学。结合PET和MRI的深度学习框架将衰老脑中葡萄糖代谢与氧利用相关联，说明人工智能驱动融合模型映射代谢依赖性的能力。这些发现为耦合模式假说和机制整合假说提供了经验和方法基础。
3 人工智能可解决的生物学-机制性假说
3.1 衰老驱动区域特异性神经递质失衡
正常衰老以区域特异性和非线性方式改变神经递质系统。神经影像量化前扣带回、海马和纹状体中GABA和谷氨酸浓度的一致下降。这些减少可能反映星形胶质细胞谷氨酸-谷氨酰胺循环受损和胶质-神经元代谢耦合减弱，而非简单突触修剪。GABA减少更可能表明星形细胞回收效率低下和中间神经元代谢支持减弱，而非神经元丢失。乙酰胆碱也稳步下降，估计约每十年3%-4%，在记忆编码关键的基础前脑-皮层投射中最为显著。尽管多巴胺和血清素水平在许多老年人中相对稳定，但PET显示纹状体多巴胺的细微但可测量减少，可能 underlie 早期运动减慢。纵向成像表明，多巴胺能改变首先出现在关联纹状体回路，然后才出现运动网络衰退，表明皮层-纹状体断开在神经元丢失之前出现。这些转变在临床前阶段即可检测，远早于认知衰退可测量。整合PET、MRS和MRI数据的人工智能模型可追踪这些神经化学轨迹随时间的变化，区分短暂稳定化与退行性信号衰竭。深度学习模型可识别回路特异性兴奋-抑制失衡，实现对老年人精准分层。人工智能还能将神经递质波动与动态功能连接联系起来，建模神经化学衰退如何映射到认知轨迹。此方法与代偿性信号传导假说一致，将非线性神经递质动力学视为可能最终失败的适应反应，并认为人工智能可量化这些转变以分层衰老轨迹。
3.2 适应性抑制转变为退行性抑制
衰老中观察到的GABA偶发增加可能反映短期代偿性抑制，暂时稳定过度活跃的神经回路，而非真正神经退行性变。然而，随时间推移，持续抑制性张力抑制皮层可塑性，减慢信息处理，标志着从适应到衰退的机制性转变。基于纵向多模态成像训练的人工智能模型可追踪这一动态拐点，识别代偿性适应向不可逆功能障碍转变的阈值。
3.3 神经退行性疾病放大网络级神经递质崩溃
神经退行性疾病放大并加速衰老相关的神经传递变化。在AD中，谷氨酸和乙酰胆碱跨皮层和海马区域急剧下降，而血清素能结合在纹状体和中脑减少。MRS证据表明，区域谷氨酸损失与淀粉样蛋白和tau积累相关，表明兴奋性功能障碍可能介导AD早期阶段的突触脆弱性。谷氨酸耗竭引发代偿性GABA能过度激活，最终破坏皮层兴奋性驱动和网络整合。矛盾的是，部分数据集发现晚期AD中GABA升高，表明当早期代偿变为病理性时出现适应不良的抑制性过冲。人工智能驱动的多模态建模可识别保护性抑制向退行性抑制转变的神经化学拐点。一项大型多中心淀粉样蛋白和tau PET研究显示，在认知未受损但淀粉样蛋白PET和tau PET阳性的个体中，异常淀粉样蛋白和tau PET发现与短期认知衰退和显著更快的纵向全局衰退密切相关。在PD中，纹状体多巴胺丢失是关键特征，但PET和MRS显示皮层胆碱能去神经支配同时发生。这种多巴胺能-胆碱能联合下降不仅导致运动障碍，还导致认知缺陷。多巴胺能耗竭触发中间神经元上调作为初始稳定尝试，随后变得适应不良，破坏皮层-纹状体平衡。小脑功能的MRS显示，小脑和黑质GABA减少伴随前额叶谷氨酸能耗竭，强化了PD中分布网络失败而非孤立黑质纹状体丢失。人工智能融合框架可表征这些多巴胺能-胆碱能-GABA能相互依赖关系，通过神经递质系统的网络级架构对PD亚型进行分类。新证据表明，中缝背侧和纹状体终末的血清素能失调导致情绪障碍和冲动控制症状。晚年抑郁症显示皮层下区域血清素转运蛋白结合减少，伴随皮层GABA水平改变，将单胺能和抑制性功能障碍与情感和认知障碍联系起来。血清素转运蛋白可用性在纹状体、丘脑和中脑的减少与内侧额叶区域谷氨酸失调同时发生，表明抑郁症反映抑制性和兴奋性调节的联合崩溃，而非孤立单胺能丢失。血清素能缺陷还损害星形胶质细胞谷氨酸清除，促进皮层过度兴奋和微结构白质变化。血清素-谷氨酸-星形胶质细胞三联体将抑郁症定义为系统级神经递质失败。人工智能驱动的PET-MRS融合可区分原发性血清素能病理与继发性兴奋-抑制适应不良，提高诊断精度和治疗靶向性。总之，这些发现表明系统级失调，其中血清素、谷氨酸和GABA相互作用影响情感症状和认知衰退。可解释人工智能应用于PET-MRS数据集可突出显示哪些组合（如后扣带回低谷氨酸伴额叶GABA丢失）最能预测认知衰退，从而实现机制性亚型划分。跨疾病条件，汇集证据表明后扣带回、额叶皮层和纹状体中乙酰胆碱、谷氨酸和GABA的减少与情景记忆、执行功能和全局认知缺陷强烈相关。这些区域形成大尺度网络（默认模式、突显和额顶控制网络）的中心枢纽，这些枢纽内的神经递质耗竭可能破坏全局网络通信。后扣带回低谷氨酸削弱与记忆丢失相关的默认模式连接，额叶GABA缺陷减少自上而下抑制控制，从而 underlie 执行功能障碍。纹状体胆碱能丢失进一步损害认知灵活性必需的皮层-纹状体环路。神经递质水平变异解释认知表现差异的比例大于结构或代谢指标单独解释的比例，突出了其作为早期机制性生物标志物的重要性。人工智能驱动的多变量模型可形式化这些关系，将神经递质拓扑直接连接至认知表型，实现个体化疾病预测。
3.4 神经递质变化追踪治疗反应
神经递质成像也为评估治疗反应提供框架。靶向多巴胺能和胆碱能系统的PET示踪剂已用于监测PD和AD中的治疗相关调节。MRS检测皮层GABA和谷氨酸在药物治疗（如胆碱酯酶抑制剂）和非药物干预（如认知训练和运动）后的变化。纵向MRS数据显示，运动或认知参与后前额叶GABA增加与执行功能改善相关，而稳定谷氨酸水平与维持的工作记忆表现相关。这些适应性神经递质转变标志着神经化学弹性——恢复抑制和兴奋平衡以支持认知保存。深度学习模型应用于纵向成像可区分短暂药效反应与持续可塑性恢复，增强对治疗疗效的敏感性，并实现治疗策略的实时调整。这些神经退行性疾病观察支持将神经退行性疾病重新定义为分布式脑网络间神经递质协调的失败。AD、PD和晚年抑郁症等疾病表现出谷氨酸能、胆碱能、GABA能和血清素能系统的汇聚性紊乱，这些紊乱在时空上动态展开。机制整合假说预测，人工智能驱动的多模态神经影像可解析这些纠缠轨迹，揭示分子恶化与功能衰退之间的因果关系。同时，代偿性信号传导假说认为，治疗诱导的神经递质水平变化指示恢复的回路平衡，可通过人工智能驱动的纵向建模与短暂药理效应区分。检验这些假说需要纵向多模态成像，在个体衰老轨迹内解析神经递质、代谢和网络级动力学。整合PET受体映射、MRS代谢物定量和fMRI连接性可暴露分子-回路依赖性。Transformer和图神经网络架构提供跨模态建模这些依赖性的分析能力。跨模态生成和变分框架展示了通过学习潜在空间捕捉疾病相关轨迹的可行性。机制整合假说的评估取决于确定融合分子-代谢-结构表征是否比单模态模型改善对神经退行性进展的因果推断。可解释人工智能方法如相关性传播和注意力归因扩展了这一框架，揭示贡献最大预测方差的区域和网络位点。对药物或行为干预后神经递质再平衡的建模可检验代偿性信号传导假说，确定恢复的兴奋-抑制平衡是否重建网络稳定性。
4 准确神经递质映射的障碍
4.1 非线性神经递质相互作用模糊机制性解释
神经递质系统动态相互作用，使单一递质模型不足。多巴胺能下降常伴随皮层胆碱能丢失，而谷氨酸能和GABA能变化调节AD中的淀粉样蛋白病理。此外，血清素能失调常与晚年抑郁症中的胆碱能和GABA能功能障碍重叠，产生复杂神经化学特征，无法被单一通路模型捕获。这些相互依赖模式反映网络级代偿，其中跨系统受体信号在应激下重塑平衡。一条通路的中断可在其他通路中诱导适应性重塑，模糊病理与代偿之间的界限。例如，血清素能耗竭可诱导GABA能回路继发性过度活跃，而多巴胺能缺陷触发胆碱能中间神经元上调作为维持网络平衡的代偿尝试。基于人工智能的多模态分析可建模这些非线性依赖性，揭示神经递质之间的隐藏耦合，识别跨回路适应性与适应不良重塑。
4.2 测量失真破坏定量神经递质成像
PET示踪剂提供毫米级分辨率，但面临部分容积效应、参考区域不确定性和内源性配体竞争等挑战。示踪剂动力学还受年龄依赖性受体亲和力变化影响，降低老年受试者结合精度和信号特异性。谷氨酸和GABA PET示踪剂由于结构复杂性，比许多多巴胺、胆碱能和血清素示踪剂成熟度低，开发能穿过血脑屏障的特异性示踪剂难度增加。PET/MRS提供稳健的皮层GABA和谷氨酸定量，但受大体素大小、大分子污染和磁场不均匀性影响，这些问题在皮层变薄或脑脊液扩张区域系统性地低估代谢物浓度。跨会话体素错位也阻碍纵向比较，尤其当萎缩改变局部组织组成时。人工智能重建和协调方法现已解决许多失真。CNN超分辨率、GAN去噪和Transformer协调方法可恢复空间细节、提高信噪比并补偿扫描仪变异性和部分容积损失。将这些人工智能流水线直接整合到采集工作流中，可将低保真度扫描转化为定量可解释的神经化学图谱。超高场扫描仪（≥7T）增强空间分辨率和谱分离，但可及性限于研究环境。7T MRSI信噪比提高高达30%，但引入B?场不均匀性和磁化率失真，影响亚皮层体素。人工智能失真校正和自适应线圈灵敏度建模开始减轻这些伪影。此外，示踪剂可用性和短半衰期限制PET于专门中心，阻碍大规模临床转化。人工智能驱动的去噪和协调流水线部分补偿了这些后勤限制。
4.2.1 人工智能衍生神经递质推断的局限性
尽管人工智能驱动的多模态神经影像可改善信号整合和模式提取，但无法直接测量神经递质系统。人工智能模型从多模态数据推断潜在模式，但这些推断取决于底层测量的质量、有效性和生物学特异性。人工智能模型依赖现有数据分布；当数据集有限、嘈杂或泛化性差时，这些分布会传播不确定性和偏差。衰老和神经退行性队列放大此问题，因为疾病异质性、合并症、扫描仪变异性和站点效应复杂化信号解释并降低模型泛化性。因此，严格验证框架必须检验人工智能衍生推断是否反映生物学有意义的神经化学模式，而非技术或队列特异性伪影。独立队列的外部验证、模态级协调以及多样化、代表性人群的纳入对于确保人工智能衍生推断超越模型开发数据集泛化至关重要。未来使用人工智能衍生神经递质解释的研究应明确量化不确定性、校准、偏差和亚组表现，因为未经验证的人工智能流水线可能放大而非纠正测量局限性。人工智能衍生输出应解释为基于概率模型的推断，而非神经化学信号直接测量。
4.3 跨站点变异性阻碍可重复神经递质映射
扫描仪、采集协议和重建流水线的跨站点变异性破坏结果可重复性。衰老相关萎缩放大PET中的部分容积误差，而供应商和序列差异偏差MRS定量。ComBat等统计工具减少站点效应，Centiloid缩放为淀粉样蛋白PET提供跨示踪剂可比性，但GABA、谷氨酸或多巴胺示踪剂的等效参考框架仍然缺乏。基于单队列数据训练的深度学习协调常过拟合扫描仪特征，在独立数据集上部署时降低泛化性。模型偏差在老龄人群中尤其成问题，因为人口统计学和遗传多样性影响基线神经递质水平。针对同质化或年轻队列优化的算法可能将正常神经化学衰老误分类为病理，加剧诊断准确性不平等。为解决这些问题，多中心基准倡议必须建立标准化参考数据集和透明预处理协议。基于ADNI和英国生物银行的开源流水线可锚定PET-MRS整合的可重复性。结合人工智能协调与ComBat及幻影校准等统计校正工具，将产生可重复的跨扫描仪神经递质指标，保留生物学变异同时控制技术噪声（表3）。
4.4 监管和临床障碍限制人工智能神经递质生物标志物的部署
即使技术挑战缓解，监管障碍仍减缓采用。人工智能驱动的成像生物标志物属于FDA和CE医疗器械框架，包括510(k)、de novo和软件即医疗器械分类。当前大多数神经影像算法因缺乏多中心验证、标准化性能指标和透明版本管理而未能达到这些阈值。其他障碍包括临床医生对人工智能输出的可解释性有限、跨境数据隐私限制以及不确定的报销机制。临床医生常抵制“黑箱”系统，强调需要可解释人工智能架构，可视化显著性图、暴露决策逻辑并量化预测不确定性。监管机构开始整合这些可解释性标准，但临床级可解释人工智能的正式标准仍在发展中，大多数人工智能方法仍限于概念验证实施而非作为诊断工具部署。弥合这一差距需要共享验证数据集、透明模型治理以及符合临床试验终点的性能报告。
4.5 与规范建模、虚拟脑和数字孪生的关系
人工智能多模态神经递质映射可在规范建模、脑网络模型、虚拟脑和数字孪生等广泛计算神经科学框架内增加分析层。规范建模提供参考分布，量化个体脑结构和功能偏差，允许识别异常衰老轨迹和病理变化。早期应用主要关注脑发育和衰老的结构变异，也是研究神经精神疾病患者脑偏差的新颖方法。PET和MRS的多模态融合可通过纳入神经递质特异性变量增强规范框架，使改变在神经化学尺度上可解释。虚拟脑平台是描述和预测神经元之间动态相互作用以及在不同生理条件下预测网络行为的脑网络模型。最先进的模型根据抑制性和兴奋性基因表达测量约束区域异质性并微调区域动力学，使其比受限于全局基因表达谱或MRI衍生髓鞘估计的模型更准确复制经验功能连接的时空结构。数据驱动模型从功能数据推断神经质量模型，代表区域和个体化动力学同时保持已知网络结构。人工智能可通过提供突触增益、兴奋-抑制平衡和神经调节张力的具体、可量化、基于证据的参数来增强这些模型，提高泛化性和预测效度。数字孪生框架是物理对象、系统或过程的虚拟表示，通过数据更新以匹配物理对应物的生命周期。数字孪生已在建筑、制造、设计、城市规划等领域成功实施，也可用于医疗保健，代表解剖结构并模拟生理动力学，特别是神经科学中。数字孪生创建个体化、纵向的脑状态表示，作为预测指标并辅助干预规划。构建数字脑孪生面临诸多挑战，但数字脑研究已在研究和现实世界环境中开始。人工智能驱动的多模态融合可通过生成随时间更新和个性化的个体化神经化学图谱，潜在地提高数字孪生框架的准确性，为数字脑研究做出贡献，允许细化疾病进展和治疗反应预测，在衰老和神经退行性疾病中尤为重要。
5 人工智能驱动机制性和转化性进展
5.1 人工智能通过重建和去噪增强图像质量
区分生物学变异与技术噪声定义了先进人工智能系统运行的实验基础。这些系统将协调扩展为主动重建——恢复、精炼和预测 underlie 衰老和神经退行性变的神经化学模式。深度学习方法已转变神经递质映射的图像预处理。CNN（如3D Dense-U-Net）可去噪PET和MRS数据，恢复原始丢失的信号，尤其在老年参与者中。CNN可分析、重建和估算tau病理等PET信号，相关系数0.79±0.06，平均误差百分比8.24%。CNN和
