原发性抗磷脂综合征（pAPS）患者中增强的I型干扰素（type I interferon, IFN）特征与血小板减少相关

《Frontiers in Immunology》：Enhanced type I interferon signature in primary APS patients is associated with thrombocytopenia

　　

引言：抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome, APS）是一种自身免疫病，以持续性抗磷脂抗体（antiphospholipid antibodies, aPL）导致血栓事件和/或产科并发症为特征。I型干扰素（type I interferon, IFN）上调被认为是APS病理生理的潜在因素，但其与APS临床表现的关系尚需阐明。本研究旨在评估I型IFN在不同APS表现中的潜在作用。 方法：研究人员对2017至2024年至诊所就诊的APS患者进行了回顾性分析，重点关注临床表现、复发事件和血清学特征与单核细胞上Siglec-1表达的关系，以Siglec-1作为I型IFN特征的替代标志物。 结果：在纳入的218例APS患者中，123例为原发性APS（pAPS），95例为继发性APS（sAPS，多为系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus, SLE）相关），sAPS队列总体I型IFN特征高于pAPS。大多数APS表现（静脉、动脉、混合和产科事件）间Siglec-1表达无显著差异，但伴血小板减少的APS患者I型IFN活性显著高于无血小板减少者（p = 0.0061）。血小板数与Siglec-1值呈负相关。在pAPS伴血小板减少亚组中该差异亦成立（p = 0.0242）；sAPS中伴或不伴血小板减少者Siglec-1无显著差异（p = 0.4664）。血小板减少患者三重阳性率更高，抗心磷脂IgG抗体水平升高，复发及混合（动脉/静脉）血栓栓塞事件发生率增加。 讨论：数据显示I型IFN可能是pAPS血小板减少发生的相关因素。APS中血小板减少还与三重阳性率增加、抗心磷脂IgG滴度升高及疾病严重程度增加相关，提示该亚组需更密切监测。结果有待前瞻性研究验证，并支持在部分APS患者中靶向I型IFN的治疗探索。

研究背景与立项依据

抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome, APS）是一种以持续性抗磷脂抗体（antiphospholipid antibodies, aPL，包括狼疮抗凝物、抗心磷脂抗体和抗β2-糖蛋白I抗体）为实验室标志，以静脉和/或动脉血栓、产科并发症及微血管事件为临床特征的系统性自身免疫病。2023年ACR/EULAR分类标准已将血小板减少（血小板<130×10⁹/L）纳入临床标准。APS可分为原发性（pAPS）与继发性（sAPS，多伴系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus, SLE））。尽管aPL是致病要素，但仅aPL阳性并不必然致临床事件，"两击模型"提示需二次免疫激活。近年研究发现APS患者存在I型干扰素（type I interferon, IFN）特征上调，且随临床复杂性递增，在sAPS/SLE中最强；该特征经浆细胞样树突细胞（plasmacytoid dendritic cell, pDC）TLR7/9通路被aPL激活，参与免疫激活与自身抗体形成。然而I型IFN特征与具体APS临床表现（尤其血小板减少）的关联、其在pAPS中的独立意义仍不清楚，缺乏分层标志物。为此，研究人员开展回顾性队列研究，以单核细胞Siglec-1（CD169）为I型IFN替代标志物，系统评估I型IFN特征与APS各表现及血清学特征的关系。论文发表于《Frontiers in Immunology》。

主要技术方法

研究人员采用回顾性队列设计，样本来源于2017–2024年Charité大学医院风湿免疫科确诊APS（2023 ACR/EULAR标准）的218例患者（649次访视），其中pAPS 123例、sAPS 95例（95.79%为SLE）。采集血浆并提取电子病历临床/检验数据；以流式细胞术检测CD14⁺单核细胞Siglec-1平均荧光强度（MFI）作为I型IFN特征替代指标；以Luminex平台PAK-Lx珠阵列及PF4快速检测评估抗人血小板抗原（human platelet antigen, HPA）与抗血小板因子4（platelet factor 4, PF4）抗体；统计采用Mann-Whitney、Kruskal-Wallis+Dunn多重比较及Spearman相关（GraphPad Prism 9），显著性阈p<0.05。

研究结果

临床特征与队列分层

218例APS中位年龄48岁，女80.73%；pAPS 123例、sAPS 95例（sAPS中SLE占95.79%）。sAPS血小板减少发生率（33.68%）高于pAPS（18.67%）。sAPS更多使用糖皮质激素、羟氯喹（hydroxychloroquine, HCQ）及免疫抑制剂。

sAPS中I型IFN特征更高

sAPS单核细胞Siglec-1水平显著高于pAPS（p<0.0001），符合SLE背景的高IFN状态；sAPS内部呈双峰分布，反映SLE异质性。

各血栓表现与Siglec-1无显著关联

在全体、pAPS或sAPS内，静脉、动脉、混合血栓及产科表现组间Siglec-1无显著差异（Kruskal-Wallis）。

pAPS伴血小板减少者I型IFN特征增强

伴血小板减少的APS患者Siglec-1高于不伴者（p=0.0061）；该差异在pAPS亚组成立（p=0.0242），但在sAPS中不显著（p=0.4664）。全体队列血小板计数与Siglec-1呈负相关（r=-0.3270, p<0.0001），sAPS内亦负关（r=-0.3837, p<0.0001），pAPS内因样本小未达显著（r=-0.05435, p=0.726）。

pAPS男性血小板减少比例高且IFN特征突出

整体APS女性为主，但pAPS中男性血小板减少患病率（43.5%）远高于sAPS男性（3.1%）；pAPS男性伴血小板减少者Siglec-1高于同组不伴者，女性中无此差异。

血小板减少亚组血栓负担更重

伴血小板减少APS患者混合（动+静）血栓比例更高（21.8% vs 13%），复发≥2次血栓比例更高（70.91% vs 62.96%）；sAPS伴血小板减少者复发率最高（72.6%）。pAPS伴血小板减少者静脉事件偏多、动脉偏少。

血清学：三重阳性与aCL-IgG升高

血小板减少组三重aPL阳性率更高（54.55% vs 35.57%），抗心磷脂IgG（anti-cardiolipin IgG, aCL-IgG）滴度显著高于非血小板减少组（p=0.0024），该差异在sAPS成立（p=0.0085）而pAPS未达显著；抗β2GPI IgG/IgM及aCL-IgM无差异。Siglec-1与自身抗体滴度无直接相关。

抗血小板自身抗体非主因

检测抗PF4、抗HLA-I及GP IIb/IIIa、Ib/IX、Ia/IIa、IV抗体，仅极少数患者阳性且与血小板减少无关，不支持传统抗血小板自身抗体交叉反应假说。

讨论与结论翻译

讨论指出，本研究首次显示APS中增强的I型IFN特征与血小板减少相关，且与血小板数负相关；伴血小板减少APS亚组三重阳性率、aCL-IgG滴度及混合/复发血栓负担更高，提示疾病更严重，需强化监测。机制上，I型IFN可抑制巨核细胞成熟（下调GATA-1）、促进aPL产生，aPL又可激活pDC放大IFN-I，形成前馈环路；但传统抗血小板自身抗体未提供支持。pAPS男性高IFN-血小板减少现象需更大队列验证。sAPS因SLE重叠难以区分APS特异性贡献。局限包括回顾性、亚组样本小、Siglec-1为替代标志物而非直接IFN定量、sAPS受治疗混杂。

结论：增强的I型IFN特征是APS血小板减少（尤其pAPS）的关联因素；伴血小板减少APS患者构成高免疫-血栓负担亚组，具更高三重阳性率、aCL-IgG升高及混合/复发血栓风险；结果支持在非抗凝之外探索调控I型IFN的免疫干预（如羟氯喹、抗IFN/受体单抗），并需前瞻性验证。