SGLT2抑制剂使用与2型糖尿病中糖尿病周围神经病变的关联：一项横断面研究

《Frontiers in Endocrinology》：The association between SGLT2 inhibitor use and diabetic peripheral neuropathy in type 2 diabetes: a cross-sectional study

　　

摘要
引言：本研究评估了钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂使用与2型糖尿病（T2DM）患者中糖尿病周围神经病变（DPN）患病率之间的关联。
方法：研究人员根据SGLT2抑制剂治疗状态对2,456例T2DM个体进行分类。采用倾向评分匹配（PSM）作为主要调整技术，以在基线人口学特征、实验室指标、合并症及联合使用降糖药物之间实现组间平衡。还采用了额外的倾向评分加权方法，以及亚组分析和E值计算，以检验研究结果的稳健性。
结果：在所有参与者中，399例（16.2%）曾接受SGLT2抑制剂。PSM后，每组各包含398例患者。在匹配队列中，SGLT2抑制剂使用与DPN风险显著增加相关（比值比1.55；95%置信区间1.17–2.05；p = 0.002）。该关联在不同倾向评分方法中保持一致，比值比范围为1.55至1.7（所有p < 0.01）。亚组分析证实了统计学显著性，E值评估支持了所观察效应的稳健性。
结论：SGLT2抑制剂使用与较高的DPN患病率相关。需要进一步的前瞻性研究来确定因果关系。

**论文解读：SGLT2抑制剂使用与2型糖尿病周围神经病变的关联——一项横断面研究的启示**

**研究背景与目的**
2型糖尿病（T2DM）是21世纪主要的慢性代谢性疾病之一，其微血管并发症是导致生活质量下降、长期残疾和早逝的主要原因。其中，糖尿病周围神经病变（DPN）是最常见且致残性最高的并发症，表现为疼痛、麻木和感觉缺失，是糖尿病足溃疡和下肢截肢的主要前驱因素，给患者和医疗系统带来沉重负担。全球约半数糖尿病患者在一生中会发展为DPN，且随着糖尿病患病率上升，DPN的疾病负担预计在未来几十年将进一步增加。DPN的发病机制是多因素的，包括高血糖驱动的多元醇通路 flux、晚期糖基化终末产物（AGEs）积累、氧化应激、线粒体功能障碍和微血管损伤，这些因素协同损伤外周神经元和施万细胞。尽管糖化血红蛋白（HbA1c）升高和糖尿病病程长是最确定的危险因素，但即使在血糖控制良好的患者中，仍有相当一部分DPN风险存在，提示存在血糖独立的机制，如代谢记忆、脂质代谢紊乱以及可能的药物特异性效应。

当代美国糖尿病协会（ADA 2026）指南将钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）定位为T2DM管理中的重要辅助药物，尤其适用于伴有心血管或肾脏疾病或高风险的患者。临床前数据和结局试验的二次分析提示，SGLT2i除降糖、减重和降压外，可能通过抗炎、减轻氧化应激和增强线粒体功能发挥神经保护作用。在啮齿动物模型中，SGLT2i被报道可减少背根神经节细胞凋亡并改善神经传导速度。然而，关于SGLT2i是否影响DPN风险的流行病学研究仍稀少且矛盾。部分研究提出神经保护假说，而另一些研究则担忧快速纠正高血糖可能诱发治疗相关性神经病变，且减重可能加重神经病变状态。现有观察性研究常受限于小样本、混杂因素调整不充分和结果不一致。大型随机心血管和肾脏结局试验未将DPN作为预设终点或裁定终点进行系统评估，其试验人群、随访时长和终点定义限制了在常规临床实践中推断神经病变风险的能力。因此，明确SGLT2i使用与DPN患病率之间是否存在稳健且一致的关联，是亟待填补的关键知识空白，对临床决策和优化神经病变预防策略至关重要。

本研究旨在采用横断面设计，通过倾向评分方法进行严格的混杂控制，在一个大型、当代的T2DM患者样本中评估SGLT2抑制剂使用与DPN患病率之间的关联，并进一步通过亚组分析和E值计算检验结果的稳健性。该论文发表在《Frontiers in Endocrinology》上。

**主要关键技术方法**
本研究为单中心横断面研究，样本来源为石家庄市第二医院内分泌科，入组时间为2024年1月至2025年12月。通过电子病历和标准化ICD-10诊断编码初筛，最终纳入2,456例确诊T2DM患者。DPN诊断依据中国糖尿病学会《中国糖尿病防治指南（2024版）》，采用五项临床检查方案（踝反射、128-Hz音叉振动觉、10-g单丝压力觉、针刺痛觉、温度觉）进行筛查，两项及以上异常定义为临床远端对称性多发性神经病变（DSPN）。主要暴露变量为SGLT2i使用（二分类：是/否），仅涉及达格列净和恩格列净。为控制混杂，采用1:1倾向评分匹配（PSM）作为主要调整技术，匹配变量包括人口学、实验室指标、合并症及联合用药，并利用方差膨胀因子（VIF）诊断多重共线性，剔除了总胆固醇（CHOL）以避免偏倚。此外，采用多种倾向评分加权方法（IPTW、SMRW、OW）和连续倾向评分调整进行敏感性分析，并计算E值评估未测量混杂的影响。缺失数据通过链式方程多重插补（MICE）处理。

**研究结果**

**3.1 基线特征**
在2,456例患者中，399例（16.2%）接受了SGLT2i。与未使用者相比，SGLT2i使用者中男性比例更高、年龄略年轻、饮酒史比例更高、既往脑梗死更少、视网膜病变更多（所有P ≤ 0.004）。SGLT2i使用者缺血性心脏病（IHD）和糖尿病肾脏疾病（DKD）的患病率显著更高（IHD：52.9% vs. 42.5%，P < 0.001；DKD：17.8% vs. 13.4%，P = 0.02）。

**3.2 SGLT2抑制剂使用与DPN的关联**
在原始样本中，基线变量存在不均衡（女性、年龄、饮酒史、视网膜病变、脑梗死的标准化均差SMD > 0.1）。经1:1 PSM后，获得398对匹配组，所有协变量的SMD均降至0.1以下。在匹配队列中，SGLT2i使用与DPN风险显著增加相关（OR 1.55，95% CI 1.17–2.05，P = 0.002）。多种倾向评分方法（IPTW、SMRW、PS调整、OW）均产生一致的正向关联，OR范围为1.55至1.70（所有P < 0.01）。未调整模型显示OR为1.88（95% CI 1.51–2.33），多变量调整后OR为1.80（95% CI 1.41–2.29）。

**3.3 敏感性分析**
E值分析显示点估计值为2.66（下限1.95），表明仅当一个与SGLT2i治疗和DPN均有强双重关联（RR ≥ 2.66）的未测量混杂因素才能完全解释所观察到的效应。亚组分析中，仅在胰岛素使用组观察到显著交互作用（P for interaction = 0.005），提示SGLT2i与DPN的关联可能因联合胰岛素治疗而异。其他亚组（性别、BMI²、年龄、家族史、HbA1c）均无显著交互作用。将糖尿病病程从倾向评分模型中剔除后，所有分析模型的结果仍保持一致（PSM：OR 1.41，95% CI 1.07–1.86，P = 0.016）。在多重插补数据集中，所有模型均显示SGLT2i使用与DPN风险升高显著相关。

**讨论与结论**
本研究发现，在严格调整混杂因素后，SGLT2i使用与T2DM患者中DPN患病率显著升高相关（OR 1.55–1.70）。这一发现与部分临床前研究和临床观察一致，提示SGLT2i可能通过快速血糖改善诱发“治疗诱导性神经病变”，或通过减重和电解质紊乱加重已有神经症状。然而，这也与一些实验性研究提出的神经保护假说相矛盾，可能原因包括动物模型向人类转化的局限性、快速血糖下降带来的代谢应激（如酮体生成、电解质紊乱）可能抵消抗氧化和抗炎益处，以及横断面设计只能捕捉早期“治疗中”效应而非长期保护效应。本研究的优势包括：全面的倾向评分分析框架（包括匹配和多种加权方法）、E值量化未测量混杂、多种敏感性分析结果一致，以及来自真实世界临床环境、经标准化神经评估的人群。但局限性也需注意：横断面设计无法推断因果，存在幸存者偏倚和反向因果可能（即早期DPN症状患者更可能被处方SGLT2i）；未测量混杂（如血糖控制严重程度、依从性）无法完全排除；单中心设计限制外推性；仅涉及达格列净和恩格列净，其他SGLT2i的关联尚待研究；DPN诊断基于临床评估，可能存在误分类。

**结论**：本项横断面研究发现，SGLT2抑制剂使用与2型糖尿病患者中糖尿病周围神经病变的较高患病率相关。然而，由于研究设计固有的局限性，残余混杂、反向因果和治疗选择偏倚无法完全排除，可能部分或全部解释所观察到的关联。这些发现需要进一步研究探索该关联背后的潜在机制，特别是快速血糖改善、代谢应激或易感个体中治疗诱导性神经病变的可能作用。尽管在观察性设计中无法完全排除残余混杂，但本研究有助于强调在2型糖尿病临床管理中，平衡SGLT2i已确立的心血管和肾脏获益与潜在神经风险的重要性。