《Frontiers in Immunology》：Circular RNAs in cervical cancer: from ceRNA networks to epitranscriptomic regulation, immune modulation, and metastatic reprogramming
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宫颈癌的进展不仅由持续的高危人乳头瘤病毒感染驱动，还受到重塑肿瘤细胞行为和肿瘤微环境的多层次转录后调控网络的推动。在这些调节因子中，环状RNA（circRNA）已成为致癌信号的关键调节因子。最初circRNA被认定为竞争性内源RNA（ceRNA），研究表明研究
宫颈癌的进展不仅由持续的高危人乳头瘤病毒感染驱动，还受到重塑肿瘤细胞行为和肿瘤微环境的多层次转录后调控网络的推动。在这些调节因子中，环状RNA（circRNA）已成为致癌信号的关键调节因子。最初circRNA被认定为竞争性内源RNA（ceRNA），研究表明研究人员通过解除对关键致癌靶点的抑制来促进宫颈癌的生长、侵袭和化疗耐药。然而，最近的证据扩展了这一范式，揭示circRNA受表观转录组修饰调控，并作为动态支架整合RNA结合蛋白、翻译机制、炎症信号和代谢途径。在宫颈癌中，依赖于m6A的调控和阅读器介导的翻译控制增强了circRNA的稳定性并放大了致癌输出，将RNA修饰与代谢重编程和缺氧适应联系起来。同时，circRNA调节如IL6/JAK/STAT3和NF-κB等炎症级联反应，有助于免疫抑制和肿瘤微环境重塑。这些肿瘤内在和免疫外在机制汇聚于转移重编程，使得脂质代谢灵活性、淋巴管生成、自噬激活和治疗耐药成为可能。本综述综合了现有证据，提出了一个统一的调控图景，其中circRNA作为连接ceRNA回路、表观转录组调控、免疫信号和代谢可塑性的中心节点。与以往主要总结circRNA介导的ceRNA网络、经典致癌途径或生物标志物潜力的综述不同，本综述采用系统层面的视角，批判性地整合了表观转录组调控、RNA结合蛋白相互作用、免疫炎症信号、代谢可塑性和转移重编程。研究人员进一步将在宫颈癌中直接验证的机制与新兴或假设的调控层区分开来，从而为未来的机制和转化研究提供更清晰的概念框架。亮点在于circRNA超越了ceRNA网络扩展到表观转录组和翻译控制；circRNA整合了炎症信号、免疫抑制和代谢重编程；靶向circRNA–m6A–免疫轴为宫颈癌提供了新的治疗机会。
宫颈癌仍然是全球最普遍的妇科恶性肿瘤之一，持续构成重大的公共卫生负担。尽管实施了预防性的人乳头瘤病毒（HPV）疫苗接种和筛查计划，宫颈癌仍然是全球女性癌症相关死亡的主要原因。持续感染高危型HPV亚型，特别是HPV16和HPV18，是驱动宫颈癌发生的主要病因学因素。环状RNA（circRNA）是一类通过非规范反向剪接过程产生的内源性共价闭合RNA分子。与线性RNA不同，circRNA缺乏5′帽和3′ poly(A)尾，这赋予它们对核酸外切酶介导降解的显著抵抗力，使其在细胞、组织、血浆和血清中保持相对稳定。
经典ceRNA网络驱动宫颈癌进展
在竞争性内源RNA（ceRNA）模型中，circRNA作为分子海绵隔离抑癌微小RNA（miRNA），从而解除对致癌mRNA靶点的抑制。这些ceRNA电路汇聚于控制细胞周期进程、PI3K–AKT信号传导、上皮-间充质转化（EMT）、血管生成和化疗耐药的基本致癌程序上。
增殖相关轴：不受控制的增殖是宫颈癌发生的标志，多种circRNA介导的ceRNA轴直接调节细胞周期调节因子和生存通路。circCLK3作为miR-320a的海绵，导致转录因子FOXM1的解除抑制。FOXM1是细胞周期进程的主要调节因子。通过维持FOXM1表达，circCLK3增强了增殖能力。circ_0000520通过靶向miR-1296并上调CDK2来促进癌细胞增殖，CDK2是G1/S转换的核心驱动因子。此外，circRNA-AKT1隔离miR-942-5p，导致AKT1上调并激活PI3K–AKT通路。PI3K–AKT信号传导促进细胞生长、代谢适应和对细胞凋亡的抵抗。这些增殖相关的ceRNA回路表明，circRNA通过转录后miRNA隔离影响转录网络，将细胞周期加速与抗凋亡整合在一起。
迁移、侵袭和EMT相关回路：转移扩散需要协调调节EMT、细胞骨架重塑、血管生成等。一些circRNA介导的ceRNA轴主要通过调节血管生成信号或细胞骨架动力学来促进迁移和侵袭。例如，Circ_0023404通过海绵化miR-5047和增强VEGFA表达来促进侵袭和转移。相比之下，circ-HIPK3提供了EMT相关circRNA调控的直接例子。它通过海绵化miR-338-3p并上调HIF-1α来促进EMT，增加了癌细胞的迁移和转移潜能。当前证据表明，circRNA通过增强血管生成、细胞骨架重塑等促进侵袭能力的获得，但利用经典EMT标志物将EMT定义为circRNA驱动宫颈癌进展的通用中心机制仍需更广泛的验证。
化疗耐药相关ceRNA网络：治疗耐药是晚期宫颈癌的主要障碍。circRNA介导的ceRNA网络通过整合生存信号、自噬和免疫调节促成化疗耐药。Circ_0023404通过激活自噬相关通路增强对铂类化疗的耐药性。自噬可作为治疗应激下的细胞保护机制。此外，circPRDM4被证明可调节化疗耐药宫颈癌中的免疫逃逸，通过影响免疫相关通路，circPRDM4将经典ceRNA调控与肿瘤微环境重塑联系起来，表明ceRNA网络可能超越细胞内在耐药机制。
circRNA的表观转录组调控和转录后控制
表观转录组修饰和RNA结合蛋白介导的调控是塑造circRNA功能的重要机制。
依赖于m6A的circRNA调控：m6A是真核生物mRNA中最丰富的内部修饰。在宫颈癌中，依赖于m6A的circRNA调控可通过“写入器”、“擦除器”和“阅读器”框架理解。甲基转移酶METTL3介导的m6A修饰可稳定circCDK6并促进致癌发生。去甲基化酶ALKBH5调节circCCDC134的m6A状态，促进HIF1A转录并促进缺氧驱动的转移进展。阅读器蛋白如IGF2BP2结合m6A修饰的circARHGAP12并增强其稳定性，从而促进FOXM1上调。然而，YTH结构域阅读器在宫颈癌circRNA生物学中的直接证据仍然有限，应被视为一个潜在的调控层。
非m6A RNA修饰：N4-乙酰胞苷（ac4C）等修饰正在成为circRNA相关网络的调节因子。circMAST1直接与“写入器”酶NAT10相互作用，干扰其与YAP mRNA的关联，减少YAP转录本上的ac4C修饰，导致YAP mRNA稳定性降低。这表明circRNA不仅调节miRNA可用性，还调节下游靶点的RNA修饰状态。
RNA结合蛋白和蛋白质-RNA相互作用网络：circRNA可与特定的RNA结合蛋白（RBP）相互作用以调节mRNA稳定性和蛋白复合物形成。circ_0005358直接与PTBP1相互作用，促进CDCP1 mRNA的去稳定化，从而抑制转移进展。m6A相关的RBP提供了另一个重要的调控层。这些发现重新定义了circRNA为翻译控制主动调节因子的角色。
Immune modulation and inflammatory signaling reprogramming（免疫调节和炎症信号重编程）
circRNA积极广泛参与宫颈癌的免疫调节和炎症信号重编程。
IL6/JAK/STAT3轴：IL6/JAK/STAT3通路代表连接炎症、免疫抑制和肿瘤进展的核心信号枢纽。m6A修饰的circSTX6被证明可激活SPI1–IL6/JAK2/STAT3信号轴，增强致癌和炎症反应。过高活性的STAT3信号通过促进免疫抑制细胞群的扩张和抑制细胞毒性T细胞活性来抑制抗肿瘤免疫。
NF-κB信号和慢性炎症微环境：NF-κB是炎症驱动肿瘤进展的关键介质。circ_0002762通过激活RelA促进宫颈鳞状细胞癌进展。通过调节RelA依赖的转录，该circRNA增强炎症基因表达并驱动侵袭表型。
circRNA在免疫逃逸和肿瘤微环境中的作用：肿瘤细胞通过抑制细胞毒性反应和改变抗原呈递来逃避免疫监视。circPRDM4调节免疫逃逸，影响免疫相关通路。此外，circRNA与间接塑造免疫功能的代谢通路交叉。面临免疫抑制的肿瘤微环境。
转移重编程和肿瘤可塑性
转移不仅仅是细胞运动性增加的结果，而是涉及代谢适应的协调进化过程。
脂质代谢与转移性能量供应：CircZFR通过m6A阅读器依赖机制增强脂肪酸合酶（FASN）的翻译促进淋巴结转移。circ_ASH1L通过靶向CD36促进恶性进展。这表明circRNA调节内源性脂质合成和外源性脂质摄取。
缺氧信号和适应性可塑性：HIF1A协调促进血管生成、糖酵解和EMT的转录程序。circCCDC134增强HIF1A转录，促进缺氧适应和转移进展。
淋巴管生成与转移微环境形成：淋巴播散是宫颈癌转移的常见途径。LNMAC通过表观遗传调控FGF2诱导的淋巴管生成促进淋巴转移。
自噬和生存适应：自噬作为保护机制使肿瘤细胞在应激下存活。circ_0023404激活自噬信号并增强VEGFA表达，将生存适应与血管生成重塑整合。
综合调控图景：统一模型
研究证据揭示，宫颈癌中的circRNA在多层次调控架构内运作。第一层，circRNA作为ceRNA解除对关键致癌驱动因子的抑制。第二层涉及表观转录组控制，特别是m6A和ac4C修饰，影响circRNA稳定性和翻译潜能。第三层是RBP介导的支架作用和翻译控制。此外，circRNA将影响扩展至炎症和免疫通路。最高层是代谢重编程和转移进化。这些层次形成一个具有反馈回路的相互连接的调控网络。
Clinical implications and therapeutic opportunities（临床意义和治疗机会）
circRNA具有共价闭合结构，使其成为有吸引力的诊断生物标志物和治疗靶点。
作为诊断和预后生物标志物的circRNA：由于在体液中高度稳定，circRNA特别适合液体活检。与增殖、缺氧适应、炎症信号和化疗耐药相关的circRNA可反映肿瘤生长活性和治疗反应。
外泌体circRNA与细胞间通讯：外泌体circRNA可介导肿瘤微环境内的细胞间通讯，从肿瘤细胞转移调节性RNA信号至基质细胞、免疫细胞或远处受体细胞。
针对circRNA驱动的生物程序进行靶向治疗：直接靶向circRNA代表一种合理的治疗方法。针对反向剪接连接位点设计的小干扰RNA（siRNA）或反义寡核苷酸（ASO）可特异性敲低致癌circRNA。针对细胞周期、缺氧适应、炎症通路等不同生物程序的circRNA可进行相应的治疗干预。
靶向表观转录组机制：靶向表观转录组机制代表一种间接但有效的治疗策略。m6A调节因子可影响circRNA稳定性和致癌信号传导。靶向m6A写入器、擦除器和阅读器可能增强放化疗或抗PD-1/PD-L1免疫疗法的敏感性。然而，由于m6A调节因子的广泛影响，系统性抑制可能会产生意外后果，因此应寻找肿瘤特异性依赖性和组合方案。
