超级老龄者（SuperAging）并非常见变异阿尔茨海默病风险的逆向表现：跨遗传祖先的证据

《Alzheimer's Research & Therapy》：SuperAging is not the inverse of common-variant Alzheimer’s risk: evidence across genetic ancestries

　　

随着寿命延长及65岁以上人群扩大，增龄仍是认知下降最可靠的预测因子，这凸显了识别支持例外认知老化的生物学机制的必要性。研究人员利用多中心超级老龄者研究倡议（SuperAging Research Initiative）前瞻性入组的超级老龄者（SuperAgers；≥80岁且情景记忆至少与中年成人相当的老人）与认知平均对照（Controls），检验较低的阿尔茨海默病（AD）痴呆遗传风险是否能预测超级老龄者状态。研究人员对231名参与者（超级老龄者n=142；对照n=89）进行研究，确认两组间遗传祖先结构具有可比性。研究人员采用调整年龄、性别和教育的逻辑回归模型并考虑祖先交互作用，评估APOE状态（ε2、ε3、ε4）及来自大型当代全基因组关联研究（Genome-Wide Association Studies, GWAS）的三种AD多基因风险评分（PRSLambert、PRSWightman、PRSBellenguez）是否能预测超级老龄者状态。结果显示，APOE等位基因和基因型分布在组间无差异，APOE及三种PRS均不能预测超级老龄者状态；在考虑全球非欧洲或非非洲祖先及主成分后结果不变。在该特征明确的队列中，APOE与当代PRS均不能解释超级老龄者状态。这些发现表明，以APOE或当代AD PRS捕获的常见变异AD遗传风险无法解释作为超级老化特征的例外晚年记忆表型，这促使研究人员更深入地研究促成例外认知老化的潜在罕见遗传变异与经验因素。

研究背景方面，情景记忆通常随增龄下降，与支持记忆功能的海马及分布式皮质系统的年龄相关变化平行，但一小部分老人即超级老龄者（SuperAgers，定义为≥80岁且情景记忆表现至少与56至64岁中年成人相当，具体为雷伊听觉言语学习测验（Rey Auditory Verbal Learning Test, RAVLT）延迟自由回忆得分≥9词或与同龄常模相比标准分≥10）在八十岁及以上仍保持至少可比于中年成人的情景记忆表现。研究这一例外表型为探究最高年龄相关风险下支持记忆功能的机制提供了有力机会，通过在晚年认知谱系的极端右尾聚焦，超级老化增强了认知老化、韧性及抵抗的全谱系模型，明确了尽管增龄与病理累积仍能维持记忆的生物学与经验因素推断。遗传因素是探究例外记忆老化表型贡献因素的自然起点，APOE位点仍是阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）风险最强的常见变异决定因子，ε4增加风险并降低发病年龄，ε2通常具保护性；当代多基因风险评分（Polygenic Risk Score, PRS）将数千额外变异汇总为遗传易感性聚合指数，但这些易感性在80岁以上成人中的作用不确定。研究人员既往基于早期前瞻性入组、主要为欧洲祖先的超级老化队列的工作发现，超级老龄者与年龄相似对照间的AD多基因风险无差异，提示例外晚年记忆不能简单用降低的常见变异AD风险解释，可能反映韧性或保护机制；而其他较大多队列分析报告在具有优越认知的非西班牙裔白人中ε4频率更低、ε2更高，各祖先组有相似模式，另有队列证明优越记忆降低轻度认知障碍（Mild Cognitive Impairment, MCI）或痴呆进展风险，尽管APOE ε4或淀粉样蛋白负荷相当。这些发现提出了未解决的问题：遗传AD风险是否能区分晚年的例外认知老化，或遗传效应是否被年龄、祖先或表型定义修饰，这需要严格定义、深度表型的极高龄队列来解答。因此研究人员利用多中心超级老龄者研究倡议（SuperAging Research Initiative），采用前瞻性定义、基于表现的认知表型，检验遗传AD遗传易感性在例外晚年记忆参与者中的作用，通过大型、特征明确的超级老龄者与同龄认知平均对照队列并结合祖先感知分析方法，严格评估以APOE和当代多基因风险评分捕获的常见变异AD遗传风险是否能区分晚年具有高记忆表现的个体，明确例外认知老化是反映降低的遗传AD风险还是超越常见变异易感性外的韧性机制。

该研究用到的主要关键技术方法包括：样本来自原始芝加哥地区队列及2024年前通过多中心超级老龄者研究倡议（SuperAging Research Initiative，2021年建立，由美国国家衰老研究所与麦克奈特脑研究基金会资助，在北美五地区入组）前瞻性入组的≥80岁超级老龄者与认知平均对照；采用全外显子测序（Whole Exome Sequencing, WES）提取血液DNA并测序，经Parabricks流水线比对至GRCh38参考基因组，GLnexus联合基因分型及严格质控过滤后保留双等位单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphisms, SNPs）并转为PLINK格式，通过TOPMED服务器用vr3参考面板插补；用ADMIXTURE结合1000 Genomes Project Phase 3参考数据分析遗传祖先，K=5得连续祖先比例，PLINK2做连锁不平衡（Linkage Disequilibrium, LD）修剪后主成分分析（Principal Component Analysis, PCA）获遗传变异主成分；用PRSice-2基于Lambert等2013、Wightman等2021、Bellenguez等2022的三个GWAS汇总统计生成三种AD PRS，在独立神经病理确诊AD队列（TGEN2）优化阈值后应用于本研究；统计用t检验、Pearson χ2检验或Mann–Whitney U检验比较人口学与神经心理得分，χ2检验比较APOE等位基因与基因型频率并用Cramer’s V量化效应，用调整年龄、性别、教育的逻辑回归评估APOE与PRS对超级老龄者状态的关联及祖先交互，敏感性分析移除APOE区域SNP，用PLINK做SNP水平关联分析并以保守及校正后阈值判显著性，ANNOVAR注释SNP。

结果部分保留原文小标题说明如下。

Results

APOE等位基因和基因型分布见表S1与图1D，组间比较无显著差异；等位基因频率χ2=2.81，Cramer’s V=0.078，P=0.245；基因型分布χ2=4.566，Cramer’s V=0.141，P=0.335；调整年龄、性别、教育年限后，APOE ε2、ε3、ε4等位基因状态均与超级老龄者分类几率无关（ε2：β=0.094，SE=9.434，P=0.828；ε3：β=1.226，SE=0.735，P=0.095；ε4：β=-0.252，SE=0.380，P=0.507）；描述性看，至少携带一个ε2等位基因比例超级老龄者12.7%、对照13.1%，至少携带一个ε4等位基因比例超级老龄者15.7%、对照19.0%。三种发现GWAS衍生的AD PRS均值在超级老龄者与对照间大致可比（PRS_Lambert：SA 1.30×10^-3 vs CTL 1.15×10^-3；PRS_Wightman：SA 1.28×10^-3 vs CTL 0.91×10^-3；PRS_Bellenguez：SA 2.57×10^-3 vs CTL 2.47×10^-3）；调整年龄、性别、教育年限的逻辑回归中，无一PRS与超级老龄者分类几率相关（PRS_Lambert：β=1.565，SE=23.108，P=0.946；PRS_Wightman：β=4.743，SE=13.132，P=0.718；PRS_Bellenguez：β=2.238，SE=70.728，P=0.975）；检验遗传预测因子（PRS、APOE及不含APOE ε4的PRS）与种族/祖先（非欧洲全球祖先比例、非洲祖先比例、第一遗传主成分、自我报告黑人种族指标）的差异关联，无显著交互证据。用三种AD PRS共享的768个SNP变体做探索性SNP水平关联分析，经多重检验校正后（校正P<2.3×10^-4）无个体SNP与超级老龄者状态显著相关；主要模型校正年龄、性别、教育年限后，最强关联在PICALM与EED之间的基因间区（OR=0.463；P=3.1×10^-04；adj-P=0.068），其次在PICALM内（OR=0.560；P=4.3×10^-03；adj-P=0.925），均未通过多重检验校正；SNP与自我报告种族的交互分析得MS4A基因簇内名义关联（如MS4A4E与MS4A4A之间SNP：OR=6.066；P=0.017；adj-P=1.000），校正后均不显著。筛查AD罕见保护变异，包括APP Icelandic变异（rs63750847）、PLCG2 P552R变异（rs72824905）、APOE Christchurch变异（rs121918393），仅发现一名杂合超级老龄者携带PLCG2 P552R变异，超级老龄者与对照中均无其他变异携带者；PLCG2 P552R次要等位基因频率（Minor Allele Frequency, MAF）为0.0035，与gnomAD中欧洲非芬兰人（0.0083）及非洲/非裔美国人（0.0012）频率一致，当前分析未提示超级老化样本富集AD保护变异。

讨论部分总结：在这项多中心、协调的≥80岁前瞻性入组成人队列中，研究人员检验较低遗传AD风险是否能区分以年轻化情景记忆定义的超级老龄者表型与认知平均表型；在调整祖先的逻辑模型中，APOE（ε2/ε3/ε4）及三种AD PRS（AD-PRS_Lambert、AD-PRS_Wightman、AD-PRS_Bellenguez）均与超级老龄者状态无关联，遗传祖先（非欧洲或非非洲祖先比例或祖先主成分）与APOE或AD PRS无交互；表明以APOE与当代AD PRS捕获的常见变异AD风险不能解释例外晚年记忆，但不排除其他生物学或经验机制的贡献。三种PRS来自连续大型GWAS，涵盖经典与新发现位点、提供常见变异易感性的前沿覆盖，但在调整模型中均不能预测超级老龄者状态；这种分歧意味着与病例对照AD风险相关的遗传架构对晚年认知极端右尾信息有限，需以适配其表型的设计研究超级老龄者而非仅从AD遗传学外推，扩大祖先多样性的超级老龄者研究倡议能通过更大更具代表性样本与更新评分方法重新检验常见遗传影响。重要的是，虽然APOE等位基因频率与AD PRS不能区分超级老龄者与认知平均老人，但两组均与AD个体不同（AD中这些常见遗传风险因子强烈富集）；这种模式表明群体水平较低遗传AD风险是无痴呆成功认知老化进入晚年的共同特征，但不足以解释定义超级老化表型的例外记忆表现；因此常见AD遗传风险似乎是许可性而非决定性的，即可能使生存至晚年而无痴呆成为可能，但不能完全解释超级老龄者年轻化情景记忆的保持；AD PRS针对病例对照判别优化，可能对解析非痴呆老人上限极端认知表现差异敏感性降低，但本研究发现实证表明需要超越AD风险的方法解释例外晚年记忆，筛查罕见AD保护变异也未提示超级老化队列富集。这些发现对常见变异AD遗传风险对超级老化表型的贡献设定了上限：APOE与当代AD PRS捕获的此类变异不能完全解释相对于认知平均老人的例外晚年记忆；较低遗传AD风险似乎是无痴呆认知老化至晚年的共同特征，但不足以解释定义超级老化的年轻化情景记忆保持，因此常见AD遗传风险可能是许可性的、使无痴呆生存至晚年成为可能，但非例外认知表现的决定因素；总之，超级老化并非简单以常见变异索引的AD风险的逆向。超级老化可能代表通过正交于病例对照AD遗传学捕获的机制主动保存记忆系统；超级老化是表型定义的，可能反映多种生物学与经验途径的汇聚而非单一遗传决定因子，这些机制可包括增强的神经维护、代偿性网络动力学或生命历程经验因素（如血管健康、身体活动及其他可改变暴露）缓冲即使存在典型遗传风险的年龄相关认知下降，这些因素正通过多中心超级老龄者研究倡议积极研究。个体水平观察到少数具升高AD遗传风险（如APOE ε4纯合子或高PRS）但仍保持年轻化认知的超级老龄者，虽非本分析焦点，但这类个体可能是未来深入研究识别韧性机制的信息性目标，类似于常染色体AD中观察到的认知完整“逃逸者”。研究优势包括一致的前瞻性超级老化与对照认知标准、集中变异处理与插补、用全球混合与主成分显式建模遗传祖先、在神经病理确诊病例对照资源中外部优化PRS阈值再应用于超级老化队列；局限包括对微小遗传效应统计效能适中、亚组内祖先分层分析效能有限、PRS跨祖先可移植性潜在约束、横断面分析不能建立时间先后；此外本分析未纳入血管、生活方式或行为因素（可能促成超级老化表型，是未来重要方向）。通过证明常见变异AD遗传风险不能解释晚年例外记忆，本研究细化了超级老化的生物学范围，强调需要超越疾病风险、转向全生命周期认知保存、韧性与抵抗的发现框架；未来工作将受益于扩展多祖先样本、整合罕见变异分析与基因环境测量、生活方式因素评估及通过生物标志物或尸检测量AD病理存在；评估潜在AD病理（如循环磷酸化tau蛋白（phosphorylated tau, pTau））将允许研究人员探究超级老龄者保留的认知反映AD病理负荷、韧性或两者，这是超级老龄者研究倡议目前进行的重要方向；最后将遗传谱与纵向认知轨迹关联将允许识别支持极晚年例外记忆的机制。

研究结论部分原文翻译：这些发现表明，以APOE或当代AD PRS捕获的常见变异AD遗传风险无法解释作为超级老化特征的例外晚年记忆表型，这促使研究人员更深入地研究促成例外认知老化的潜在罕见遗传变异与经验因素。

论文发表于《Alzheimer's Research》。