《Frontiers in Systems Neuroscience》：Effects of acute and long-term exercise modalities and doses on brain-derived neurotrophic factor in patients with stroke: a Bayesian network meta-analysis
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摘要
目的：系统评估运动干预对脑卒中患者脑源性神经营养因子（BDNF）的影响，并检验与急性运动和长期运动相关的剂量-反应关系。
方法：研究人员检索了PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library和APA PsycIN
摘要
目的：系统评估运动干预对脑卒中患者脑源性神经营养因子（BDNF）的影响，并检验与急性运动和长期运动相关的剂量-反应关系。
方法：研究人员检索了PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library和APA PsycINFO中关于脑卒中患者运动干预且报告BDNF结局的研究。采用RoB 2.0和ROBINS-I工具评估偏倚风险。在贝叶斯随机效应框架内进行了网络剂量-反应荟萃回归。
结果：共纳入23项研究，涉及903名参与者，包括14项随机对照试验、8项非随机研究和1项随机交叉试验。急性整体运动在较低剂量水平显示出适度的正向趋势；然而，在250 METs?min/week剂量下，95%可信区间包含零，表明单次低剂量运动能否可靠地增加BDNF存在很大不确定性。对于长期整体运动，后验估计总体上支持随着剂量增加BDNF呈正向反应。95%可信区间首次在1300 METs?min/week时不再包含零，且在1700、2000、2300和2700 METs?min/week剂量下的估计仍与正向效应一致。然而，这些发现应谨慎解释，因为证据基础有限且不同剂量水平的精确度各异。在长期运动方式中也观察到明显差异。多组分运动在1700–2700 METs?min/week范围内显示出最有利的方向性模式，尽管部分估计不精确，该方式的明显优势应视为探索性。相比之下，步行、骑车和运动结合认知训练均显示出正向方向性趋势，但所有剂量水平的95%可信区间均包含零，表明这些特定方式的效果存在很大不确定性。
结论：运动对脑卒中患者BDNF的影响受干预持续时间、剂量水平和运动方式共同影响。与急性运动相比，中高剂量的长期运动，特别是多组分运动，可能与更有利的BDNF反应相关。然而，由于证据确定性大多为中等至低或极低，且检测到发表偏倚，这些发现应视为初步和产生假设的，而非确定的运动处方建议。
系统评价注册：https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/view/CRD420261350793，标识符CRD420261350793。
1 引言
脑卒中（stroke）是全球范围内导致死亡和健康损失的主要原因之一，2021年全球约1190万新发病例、9380万现患病例和730万死亡病例，给患者、家庭和医疗系统带来沉重负担。除急性期高死亡风险外，脑卒中常导致持续性运动、认知和情感障碍，而功能恢复高度依赖于康复期间的神经可塑性过程。脑源性神经营养因子（BDNF）作为神经可塑性的关键分子标志物，其血清水平与缺血性脑卒中预后独立相关，因此成为连接运动临床获益与神经生物学机制的重要桥梁。尽管已有研究初步表明运动可能有益于脑卒中后BDNF水平，但关于运动方式、剂量参数和干预时长（急性vs.长期）的差异效应仍知之甚少。现有系统综述多聚焦于“运动是否有效”的总体结论，缺乏对运动剂量与方式组合的量化比较，限制了精准运动处方的制定。本研究旨在通过贝叶斯剂量-反应荟萃分析框架，系统整合急性与长期运动对脑卒中患者BDNF影响的证据，明确不同运动方式和剂量下的效应模式，为基于神经可塑性的精准运动康复提供依据。
2 方法
2.1 数据来源与检索策略：本研究按照PRISMA指南进行，方案预先注册于PROSPERO（CRD420261350793）。检索数据库包括PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library和APA PsycINFO，检索时间从建库至2026年3月25日。检索策略围绕核心概念构建，采用受控词汇和自由词结合，并针对不同数据库进行本地化调整。此外，通过回溯引文补充检索，由两名研究者独立筛选文献，分歧通过协商或第三方裁定解决。
2.2 纳入标准：采用PICOS框架。参与者为经临床诊断或标准化评估确认的脑卒中患者，排除其他中枢神经系统疾病。干预措施以运动训练或体力活动为核心，包括有氧训练、抗阻训练、步行、身心运动、多组分运动及结合虚拟现实或认知任务的综合训练。对照条件包括常规康复、常规物理治疗、标准护理或非运动干预。结局指标必须报告BDNF。研究设计纳入随机和非随机干预研究，以扩宽证据范围，排除方案、会议摘要、灰色文献及无法提取数据的研究。
2.3 数据提取与处理：两名研究者独立提取数据，提取内容包括研究特征、参与者信息、运动干预细节（频率、时长、强度、代谢当量值（METs））、结局指标测量结果等。对于未直接报告均值与标准差的研究，采用Cochrane手册推荐方法进行转换。同一研究若使用多个工具评估同一结局，则优先保留测量特性更清晰者。
2.4 方法学质量评估：随机研究采用RoB 2.0工具评估偏倚风险，非随机研究采用ROBINS-I工具。评估由两名经过培训的研究者独立进行，分歧通过协商或第三方裁定解决。评估结果用于描述证据质量并支持后续解释和敏感性分析。
2.5 模型构建与计算：采用贝叶斯随机效应框架下的网络剂量-反应荟萃回归（MBNMA）进行分析。主要结局以标准化均数差（Hedges’ g）表示，计算95%贝叶斯可信区间。通过视觉检查和模型比较（包括Emax函数、限制性立方样条、二次多项式等），选择二次多项式作为主要模型。运动剂量统一转换为METs?min/week，依据2024年成人体力活动纲要分配标准MET值，并根据几何尺度原则将剂量分组以提高模型稳定性。所有分析在R 4.4.2中完成，使用MBNMAdose包拟合模型，ggplot2生成可视化。
2.6 证据分级与稳健性评估：采用GRADE框架对核心结局进行证据确定性分级，考虑偏倚风险、一致性、直接性、精确性和发表偏倚。评估由两名研究者独立进行，分歧通过第三方裁定。同时，通过模型设定、研究选择标准、留一法扰动等多维度敏感性分析评估结果稳健性。
3 结果
3.1 文献筛选：检索共获得1339条记录，去重后997条进入标题/摘要筛选，其中56篇进入全文评估，最终纳入23项研究。通过引文回溯获得39条记录，但未发现额外合格研究。
3.2 纳入研究特征：23项研究共903名参与者，包括14项随机对照试验、8项非随机试验和1项随机交叉试验。研究发表于2014–2026年，涉及埃及、巴西、美国、加拿大、澳大利亚、中国、俄罗斯、印度尼西亚、瑞士、西班牙和波兰。参与者主要为中老年人，平均年龄47.83–69.70岁。运动方式包括步行、自行车测功计训练、抗阻训练、多组分运动、虚拟现实训练及运动结合认知训练。运动剂量参数差异显著，MET值范围2.8–8.8，干预时长1–16周，频率1–7次/周，单次时长12–90分钟。所有研究均报告BDNF作为结局指标。
3.3 偏倚风险与质量评估：15项随机研究中，多数评为“有些担忧”，仅Hu et al. (2022)评为高风险，主要担忧领域为偏离预期干预。8项非随机研究中，4项评为严重偏倚风险，4项为中等质量，主要局限包括缺乏随机分配、对照条件不当、基线混杂控制不足。
3.4 局部不一致性：节点分裂分析显示，网络内局部不一致性总体较低，直接与间接证据基本兼容，但部分比较证据有限，解释需谨慎。
3.5 急性整体运动的低剂量效应：在预设低剂量区间内，250 METs?min/week剂量下的预测效应为0.418，标准差0.579，中位数0.410，95%可信区间（?0.744, 1.683）包含零，表明急性低剂量运动对BDNF的影响存在很大不确定性，点估计呈正向趋势但不可靠。
3.6 长期整体运动的剂量效应：长期整体运动预测效应随剂量增加而增强。在1300 METs?min/week时，预测效应为0.294，95%可信区间（0.007, 0.615）首次不包含零；1700、2000、2300和2700 METs?min/week的可信区间同样不包含零，支持中高剂量范围内的正向效应。但330、670、1000和3000 METs?min/week的可信区间包含零，表明低剂量和极高剂量下不确定性高。尽管3000剂量点估计较高（0.526），但区间宽且证据有限，解释需谨慎。
3.7 不同长期运动方式与剂量组合的效应：多组分运动在中高剂量范围（1700–2700 METs?min/week）显示出最有利的方向性模式，如1700剂量下预测效应0.984，95%可信区间（0.031, 1.930）不包含零，但部分估计不精确，该优势应视为探索性。步行、骑车和运动结合认知训练在所有剂量水平的可信区间均包含零，表明这些方式的效果存在很大不确定性。
3.8 证据确定性：初步GRADE评估显示，证据确定性主要分布在中等至低水平，随机研究从高降至中或低，非随机研究多为低或极低。因此，剂量-反应估计和方式排序不应视为确定的临床推荐，而需在更大样本、高质量随机对照试验中验证。
3.9 发表偏倚与小研究效应：Egger回归检验显著（z=6.546, p=0.040），轮廓增强漏斗图显示不对称，剪补法估计左侧缺失9项研究，校正后合并效应量为?0.066（95%置信区间 ?0.171, 0.039, p=0.220），提示小研究效应或发表偏倚可能削弱正向发现的可靠性。
3.10 稳健性分析：敏感性分析显示，不同模型设定、严格方法学标准筛选后的数据集以及留一法分析均未实质性改变主要结论，剂量-反应关系在多种分析条件下表现稳定。
4 讨论
4.1 关键发现：本研究的核心发现不在于单一剂量点是否支持正向效应，而在于不同干预时长下反应模式的潜在差异。急性整体运动在低剂量范围呈正向趋势但区间跨零，表明单次运动暴露尚未形成稳定改善信号；长期整体运动在中高剂量范围呈现更清晰的剂量积累模式，提示持续运动刺激更可能产生可检测的BDNF相关变化。更重要的是，不同长期运动方式间的差异不仅体现在效应量大小，更反映在剂量-效应关系的结构性分歧上，其中多组分运动在中高剂量范围展示出更连续且明确的改善模式。
4.2 急性低剂量整体运动的效应可能代表反应初始阶段：急性低剂量运动点估计正向但可信区间包含零，表明该效应可能为短暂激活而非稳定改善。已有证据支持急性运动对认知功能有轻中度影响，但即时诱导神经可塑性相关分子反应（如BDNF）的证据仍不充分。本研究结果提示，低剂量急性运动已具备诱导BDNF变化的潜力，但刺激强度或总暴露量可能不足以产生一致且可重复的反应。
4.3 长期运动的剂量积累与运动方式差异：长期运动通过重复刺激和逐步积累促进神经可塑性重建，其效应在低剂量水平难以显现，需达到一定训练阈值后才更稳定。本研究中，长期整体运动的正向预测效应主要集中在中高剂量范围，低剂量和极高剂量下证据有限，提示BDNF改善并非简单线性增加，而是累积暴露、阈值触发和平台期波动共同作用的动态过程。不同运动方式间的差异涉及效应产生路径的结构性分歧：多组分运动整合有氧负荷、力量刺激、平衡控制和任务切换需求，为心肺适应、感觉运动整合和执行功能调节提供多层面输入，这解释了其方向性优势，但现有证据尚不足以确认该方式优于其他方式。步行或骑车单独使用虽能产生方向性获益，但当前证据条件下其分子反应稳定性不如多组分训练。
4.4 意义与局限性：本研究的贡献在于揭示了运动对脑卒中后BDNF的影响受干预时长、累积剂量和训练方式共同塑造，有助于从“是否有效”的二元判断转向“在何种条件下更可能有效”的精细化理解。局限性包括：合格研究数量有限，尤其急性运动和高剂量范围证据稀疏；研究间在干预方案、参与者特征、BDNF采样时间和实验室检测方法上存在显著异质性；分析基于外周循环BDNF，不能完全代表中枢神经系统生物学过程；运动剂量估计采用标准化代谢当量值，而非患者特异性直接测量，可能引入偏差；未检索临床试验注册库，可能遗漏未发表或进行中的试验，增加发表偏倚风险；外周BDNF作为替代生物标志物，其变化不等同于中枢神经可塑性。此外，多组分运动的明显优势应视为探索性发现，而非确定性结论。
5 结论
本研究采用贝叶斯剂量-反应荟萃分析框架，系统评估了急性与长期运动干预对脑卒中患者BDNF的影响。急性整体运动在低剂量范围呈正向趋势，但95%可信区间包含零，表明该效应可靠性不确定。长期整体运动的后验估计倾向于支持中高剂量范围（特别是1300–2700 METs?min/week）的正向BDNF反应，但估计精确度各异且证据基础有限。在长期运动方式中，多组分运动在中高剂量范围显示出最有利的方向性模式，但该优势应视为探索性而非确认性，因为部分估计不精确、证据确定性多为中等至低或极低，且检测到发表偏倚。总体而言，本研究结果表明，运动对脑卒中后BDNF的反应可能受干预时长、剂量水平和运动方式影响，但尚未提供确定的运动处方阈值。未来需要更大样本、高质量随机对照试验，采用直接测量的运动强度、标准化的BDNF采样方案和详细报告脑卒中相关临床特征，以验证这些剂量-反应模式。
