《Frontiers in Cellular and Infection Microbiology》：Infection-driven gut dysbiosis and epigenetic programming of microglia: toward a systems level framework linking microbial metabolites, neuroinflammation, synaptic dysfunction, and probiotic modulation
神经退行性疾病如阿尔茨海默病和帕金森病日益被视为受中枢神经系统（CNS）以外的全身免疫和代谢紊乱影响的疾病。新出现的证据表明，感染驱动的肠道菌群失调可能通过破坏肠道屏障完整性，作为全身性炎症的上游促成因素。通透性增加可促进微生物成分和代谢物易位进入循环，可能通过表观遗传机制影响宿主免疫编程。在CNS免疫细胞中，小胶质细胞由于其长寿和对刺激依赖性转录适应的能力，似乎特别容易受到此类外周信号的影响。实验研究表明，短暂的系统性免疫挑战可能在小胶质细胞调控区域内诱导持久的染色质水平改变，从而重塑其对后续炎症刺激或年龄相关应激源（包括氧化应激、慢性低度炎症（inflammaging）以及年龄相关的细胞稳态和修复机制衰退）的反应性。这一现象通常被称为先天免疫记忆，可能导致整个生命周期中持续的神经炎症活动和突触功能受损。微生物群衍生的代谢物，包括短链脂肪酸和色氨酸分解代谢物，已被认为通过组蛋白去乙酰化酶抑制和受体介导的信号传导来调节宿主转录途径。
**1 引言**
神经退行性疾病（NDDs）因其发病率上升和发病、进展及临床表现的显著异质性而成为21世纪最紧迫的生物医学挑战之一。暴露于看似相似遗传风险和环境影响的个体常表现出截然不同的神经认知轨迹，提示疾病易感性可能由超越经典蛋白聚集范式的调节系统塑造。外周免疫扰动和肠道生态系统动态已成为神经炎症基调的重要决定因素。肠脑轴重塑了对脑-体交流的理解，肠道微生物群代表一个动态生态系统，可通过免疫介质、代谢中间体和微生物代谢物影响宿主生理。外周炎症事件不仅能产生瞬时细胞因子反应，还可通过改变转录可及性、重塑信号阈值或改变促炎与抗炎通路平衡来重新校准免疫反应性。关键问题不再是外周炎症是否影响大脑，而是反复或未解决的免疫扰动能否建立持久的神经免疫设定点，影响后期病理易感性。表观遗传调控是这些长期效应的潜在介质，染色质结构提供了一种机制，通过组蛋白乙酰化、甲基化和增强子可及性使细胞调整基因表达。在免疫细胞中，染色质重塑与先天免疫记忆相关，可偏向后续炎症反应。小胶质细胞是CNS的长寿命驻留免疫细胞，持续监测脑微环境并整合全身循环、代谢状态和神经元活动信号。实验表明，外周免疫挑战可改变小胶质细胞炎症阈值和后期细胞因子反应，提示小胶质细胞启动可能代表外周免疫史的累积记录。在肠道生态系统层面，系统性感染与微生物平衡和屏障完整性的可重复变化相关，可增加微生物衍生产物的暴露。微生物代谢物如短链脂肪酸（SCFAs）和色氨酸衍生化合物在特定条件下与染色质修饰酶和转录调控因子相互作用。临床前模型研究微生物群落靶向调节对突触弹性和炎症信号的影响，表明微生物群-免疫-脑相互作用是复杂疾病网络中的可修改轴。然而，目前缺乏一个完全整合的框架来连接感染相关菌群失调、表观遗传介导的免疫编程和小胶质细胞反应性。本综述旨在综合实验和转化研究证据，探讨感染驱动的肠道紊乱如何与宿主表观遗传机制相互作用，影响小胶质细胞编程、突触脆弱性和神经炎症结果，提出一个系统级视角。
**2 微生物群-肠-脑在神经稳态中的通讯：神经信号、微生物代谢物和菌群失调驱动的神经退行性变**
肠脑轴是一个复杂的双向通讯系统，通过神经、激素、代谢和免疫途径连接胃肠道和CNS，对维持神经稳态至关重要。关键参与者包括迷走神经、下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）、免疫系统和微生物衍生代谢物如SCFAs、神经递质和脂多糖（LPS）。迷走神经是肠脑轴的核心成分，作为肠道向大脑传递神经信号的主要通道。证据表明，α-突触核蛋白（与帕金森病（PD）相关的错误折叠蛋白）可能沿此路径从肠道传播到大脑。肠内分泌细胞（EECs）具有神经元样特性，表达α-突触核蛋白，与肠神经元形成直接突触连接，通过突触样过程传递饮食和微生物信号。微生物代谢物进一步调节该通讯网络。SCFAs，特别是丁酸、丙酸和乙酸，由膳食纤维的细菌发酵产生，影响免疫调节、肠道屏障完整性和脑功能。SCFAs可穿过血脑屏障（BBB），与小胶质细胞相互作用，调节神经炎症反应并促进神经元稳态。相反，肠道菌群失调与AD和PD的病理生理学相关。在PD中，常报道产SCFA菌如粪杆菌属（Faecalibacterium）和普雷沃菌属（Prevotella）显著减少，促炎菌如肠杆菌科（Enterobacteriaceae）增加，导致肠道通透性增加（“肠漏”），使LPS进入系统循环，触发炎症，破坏BBB，促进α-突触核蛋白聚集。在AD中，患者表现出有益菌水平降低和促炎菌比例升高，与LPS和细菌淀粉样蛋白水平相关，可能激活免疫反应并促进β-淀粉样蛋白（Aβ）聚集。动物模型研究支持肠道微生物群影响脑病理学：无菌转基因小鼠的Aβ沉积减少，而用AD小鼠微生物群定植后增加。微生物因素通过神经内分泌功能影响HPA轴，并产生神经活性化合物如5-羟色胺、γ-氨基丁酸（GABA）和多巴胺，影响行为、记忆和突触可塑性。
**3 神经退行性变中的表观遗传调控：AD和PD中的DNA甲基化、组蛋白修饰和miRNA网络**
表观遗传机制通过DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA调控基因表达，对脑发育、认知功能和NDDs发病机制至关重要。DNA甲基化涉及在CpG二核苷酸胞嘧啶碱基上添加甲基，由DNA甲基转移酶催化，可沉默基因或降低表达。在神经系统中，DNA甲基化高度动态，响应环境刺激，影响突触可塑性和记忆巩固。与年龄相关的表观遗传漂移和甲基化不稳定性与进行性神经元脆弱性和神经退行性易感性相关。组蛋白修饰如甲基化、乙酰化、磷酸化和泛素化改变染色质结构和基因可及性。学习相关体验触发海马神经元中特定的组蛋白变化，如组蛋白H3和H4位点乙酰化增加。在小胶质细胞中，染色质免疫沉淀测序显示炎症基因启动子处活性组蛋白标记如H3K27ac和H3K9ac富集，提示免疫反应的表观遗传启动。转座酶可及性染色质测序进一步显示LPS刺激的小胶质细胞中染色质可及性增加，特别是在NF-κB信号相关增强子区域。非编码RNA，特别是miRNA（18-25个核苷酸），通过与靶mRNA互补序列结合导致翻译抑制或降解。miRNA自身受DNA甲基化和组蛋白修饰调控，与表观遗传机制形成反馈环路。miRNA失调在神经退行性变中广泛涉及：AD中miR-34a、miR-124和miR-9水平改变与Aβ积累、tau磷酸化和神经炎症相关；PD中miR-155、let-7a和miR-222与多巴胺能神经元丢失和炎症相关。肠道微生物群与宿主表观基因组之间的相互作用在衰老和神经退行性变中日益受关注。微生物代谢物如丁酸作为组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，促进组蛋白乙酰化，增强抗炎和神经保护基因转录。来自革兰氏阴性菌的LPS通过Toll样受体4（TLR4）/核因子κB（NF-κB）通路激活先天免疫信号，诱导表观遗传重塑，导致神经和免疫细胞中持续性炎症基因激活。这种微生物-表观遗传相互作用延伸到非编码RNA调控：LPS诱导的信号上调促炎miRNA如miR-34a、miR-146a和miR-155，靶向神经保护基因如NF-L，导致轴突损伤和突触功能障碍。循环中的外泌体miRNA与AD中肠道微生物组成和认知下降相关，支持微生物群-肠-脑轴中菌群失调与疾病进展相关的系统性miRNA特征。
**4 微生物群衍生的SCFAs作为神经炎症的表观遗传调节因子**
肠道微生物群与神经健康的最新发现突显了微生物代谢物，特别是SCFAs，在肠脑通讯和神经免疫调节中的作用。SCFAs（主要是乙酸、丙酸和丁酸）在结肠中通过膳食纤维的细菌发酵产生，是连接肠道菌群失调与宿主生理和表观遗传反应的关键生化介质。在感染相关菌群失调中，SCFA产生常减少，导致从抗炎状态转向促炎信号状态，可能促进全身免疫激活和神经炎症。SCFAs通过调节表观遗传机制（包括HDAC抑制和DNA甲基化调控）影响CNS基因表达，共同调节免疫反应、神经元可塑性和认知功能。丁酸因其强效HDAC抑制活性而研究最广泛。HDAC去除组蛋白乙酰基，导致染色质浓缩和转录抑制。丁酸抑制HDAC活性，促进染色质松弛，促进抗炎和神经保护通路基因转录。在原代小胶质细胞培养中，丁酸抑制NF-κB激活，降低促炎细胞因子如白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的表达。实验使用LPS刺激小胶质细胞和海马切片培养，显示丁酸钠预处理减弱LPS诱导的一氧化氮和炎症细胞因子产生。在永生化小胶质细胞系中，丁酸和其他SCFAs在某些条件下可能增强炎症反应。SCFAs在脑衰老和神经免疫调节中起重要作用。在衰老动物模型中，膳食纤维补充（如菊粉）增加结肠SCFA产生，尤其丁酸，与外周炎症减少和小胶质细胞基因表达向抗炎表型转变相关。除了代谢调节，SCFAs还影响BBB完整性。SCFA补充可减弱应激诱导的行为缺陷并恢复屏障完整性。丁酸钠在脑缺血再灌注模型中改善神经结局，减少氧化应激、促炎细胞因子（IL-1β、IL-8、TNF-α）和神经元凋亡，通过调节凋亡相关蛋白（Bax、Bcl-2、磷酸化Akt、脑源性神经营养因子（BDNF））激活PI3K/Akt生存通路。SCFAs通过表观遗传作用影响行为和认知。在应激模型中，SCFA补充部分逆转了奖赏寻求行为的缺陷并降低了肠道通透性。总之，SCFAs，特别是丁酸和乙酸，充当连接肠道菌群失调与神经炎症的中心表观遗传介质，通过HDAC抑制、NF-κB调节和小胶质细胞转录状态调控，为外周代谢信号与CNS免疫调节提供机制桥梁。
**5 益生菌对PD突触可塑性的调节：肠脑界面的机制**
PD传统上以运动功能障碍和多巴胺能神经元丢失为特征，但越来越多与肠道微生物群组成改变、免疫激活和突触失调相关。在系统级框架中，PD不仅是NDD，也是肠道-免疫-脑通讯障碍，其中微生物失衡和代谢物信号导致突触和神经元功能障碍。新证据表明，益生菌可能通过抗炎、抗氧化机制以及调节突触可塑性、神经元连接和基因表达的表观遗传调控发挥有益作用。益生菌效应具有菌株特异性和机制异质性，涉及微生物恢复、代谢物产生（如SCFAs、GABA）和宿主免疫-表观遗传信号通路调节。多种益生菌菌株，包括短双歧杆菌（Bifidobacterium breve）、动物双歧杆菌（Bifidobacterium animalis）、罗伊氏乳杆菌（Lactobacillus reuteri）和丁酸梭菌（Clostridium butyricum），在实验性PD模型中显示出有益效果，通过免疫、代谢和突触通路汇聚。
**5.1 肠道微生物恢复和SCFA介导的表观遗传-突触耦合**
在多种实验模型中，益生菌通过增加有益菌如双歧杆菌和阿克曼菌（Akkermansia）并减少促炎菌如埃希菌-志贺菌（Escherichia-Shigella），恢复肠道微生物平衡。这种微生物重塑与SCFAs（特别是乙酸和丁酸）产生增加相关，SCFAs通过HDAC抑制和炎症基因转录调节发挥关键表观遗传调节作用。在1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（MPTP）和6-羟基多巴胺（6-OHDA）模型中，SCFA增加与多巴胺能神经变性减少、线粒体功能改善和神经炎症信号抑制相关，提示益生菌诱导的神经保护通过SCFA驱动的表观遗传重编程实现。
**5.2 代谢物特异性神经保护和突触稳定化**
除了SCFAs，微生物代谢物如GABA被鉴定为直接神经调节剂。罗伊氏乳杆菌衍生的GABA通过激活AKT-GSK3β-GPX4信号通路抑制铁死亡，保护多巴胺能神经元并维持突触完整性，突显了益生菌通过直接神经递质产生影响突触稳定性的第二条机制轴。
**5.3 肠脑激素信号和突触可塑性**
益生菌如丁酸梭菌增强肠道和大脑中的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）信号，促进神经元存活、突触重塑和运动恢复。GLP-1介导的效应代表一种肠脑内分泌通路，与SCFA和免疫介导信号汇聚，表明益生菌干预通过多层调节网络而非单一通路发挥作用。此外，SCFA受体（GPR41/43）的标准化表明益生菌效应扩展到宿主代谢感知系统的受体水平重编程。
**5.4 海马可塑性和突触蛋白重塑**
在海马依赖性认知领域，短双歧杆菌A1恢复突触蛋白如PSD-95和突触素，并使神经素表达正常化，同时改善CA1神经元树突棘密度，表明益生菌直接调节突触结构蛋白和突触重塑相关蛋白酶，促进PD中的认知弹性。
**5.5 整合机制综合**
这些发现汇聚于一个统一机制框架，其中益生菌通过三个相互连接的轴调节PD病理：微生物恢复和免疫再平衡；代谢物介导的表观遗传调节（SCFAs、GABA）；激素和神经递质样信号（GLP-1、GABA通路）。这些轴在神经元和胶质细胞水平汇聚，调节染色质可及性、炎症基因表达、线粒体功能和突触蛋白稳定性。
**6 AD中的突触可塑性和益生菌干预：来自实验和临床研究的见解**
AD以进行性认知下降为特征，由突触丢失、慢性神经炎症和神经元网络功能障碍驱动。越来越多的证据将AD视为系统级疾病，涉及肠脑轴失调，其中肠道微生物群通过免疫、代谢和表观遗传途径影响脑功能。益生菌和益生元通过重塑肠道微生物组成和下游宿主信号，被视为脑可塑性的调节剂。
**6.1 通过益生菌在动物模型中恢复突触可塑性**
在实验模型中，益生菌和益生元干预持续改善突触功能和认知表现，与肠道微生物组成恢复和神经活性代谢物（如SCFAs）产生增加密切相关。这些代谢物，特别是丁酸和乙酸，通过HDAC抑制参与表观遗传调节，促进突触维持和神经保护基因的转录激活。在不同AD模型中，益生菌给药后常见海马突触可塑性改善，包括长时程增强恢复和突触蛋白如PSD-95和突触素表达增强。这些突触变化与神经炎症信号减少同时发生，特别是通过抑制小胶质细胞活化和Toll样受体介导通路。此外，益生菌诱导的细胞内信号通路如GSK3β调节有助于减少tau磷酸化和改善神经元稳定性。神经元活动标记物如c-Fos的增加表明微生物代谢物可在淀粉样蛋白病理相对不变时增强功能性突触激活。
**6.2 特定益生菌菌株对突触和分子通路的影响**
不同益生菌菌株在AD模型中对突触可塑性发挥重叠但部分不同的效应，反映菌株特异性肠脑信号通路调节。短双歧杆菌菌株通过调节Akt/GSK3β级联改善突触完整性，减少tau磷酸化和小胶质细胞活化。植物乳杆菌PS128通过调节糖原合酶激酶3β活性、减少tau磷酸化和恢复PSD-95来调节突触稳定性，与丙酸相关通路改善代谢平衡相关。短双歧杆菌MCC1274通过抑制应激相关信号通路、减少tau过度磷酸化和增强突触蛋白表达来改善突触完整性和神经元活动，通过淀粉样蛋白非依赖机制支持突触可塑性。所有益生菌菌株最终通过协调微生物代谢物、炎症信号和细胞内神经元通路汇聚于突触可塑性调节，并在表观遗传调节和小胶质细胞表型调节水平交叉。
**6.3 临床研究：对人类认知功能的转化影响**
临床证据支持肠道微生物群调节在AD中的机制相关性，但认知结局比实验模型更可变。接受多菌株益生菌配方的患者中，BDNF和抗氧化能力增加，促炎细胞因子如IL-1β减少，表明向神经保护性全身环境转变。这些外周分子变化与实验模型中观察到的中枢效应一致，表明全身免疫和代谢调节可能通过肠脑信号通路间接影响脑突触可塑性。然而，一些试验中有限的认知改善，特别是在AD晚期，表明治疗效力强烈依赖于疾病进展和残余突触可塑性。
**7 神经退行性变中的微生物群-表观基因组相互作用：AD和PD的见解**
肠脑轴代表一个整合的系统级调节网络，其中感染驱动的菌群失调、微生物代谢物和炎症信号汇聚，调节miRNA表达、转录程序、小胶质细胞活化和突触功能。肠道微生物群作为上游调节因子，塑造AD和PD中的神经免疫和表观遗传样机制。
**7.1 神经退行性变中的微生物群-miRNA调节轴**
肠道菌群失调与miRNA表达改变密切相关，这些miRNA调节突触信号和神经炎症。Asadifard等人（2024）报告了产SCFA细菌（厚壁菌门、梭菌纲、粪杆菌属）丰度降低，同时619个共享肠脑基因破坏，这些分子变化汇聚于轴突导向、MAPK和ErbB信号通路，miRNA如let-7c、miR-125b-2和miR-145被鉴定为中央调节节点。Lin等人（2025）进一步表明循环外泌体miRNA（miR-124-3p、miR-6529-5p、miR-3120-3p、miR-323a-5p）与微生物组成和认知下降相关，这些miRNA调节神经营养信号、突触传递和细胞运输。
**7.2 PD中微生物对miRNA和神经炎症的调节**
在PD中，微生物群-miRNA相互作用调节神经炎症信号和多巴胺能神经元存活。Lee等人（2023）证明植物乳杆菌PS128降低miR-155-5p表达，恢复SOCS1水平并抑制NF-κB/STAT1介导的炎症，建立直接微生物-miRNA-转录因子轴。Wei等人（2021）报告miR-146a负调节胶质细胞系源性神经营养因子（GDNF），从而减少多巴胺能神经元存活，miR-146a升高与肠道菌群失调相关。Zhao等人（2021）进一步证明微生物毒素如LPS激活TLR4-NF-κB信号，维持炎症基因表达并促进表观遗传样转录重编程。
**7.3 微生物群驱动的转录组重编程和突触可塑性**
微生物干预诱导脑和肠道组织广泛的转录组重塑，影响突触可塑性、炎症和神经元存活。Webberley等人（2022）显示多菌株益生菌混合物Lab4b上调突触基因包括CPLX2、GRIA1和NSMF，BDNF表达呈增加趋势，表明益生菌主要通过转录激活神经元连接通路增强突触可塑性。Webberley等人（2023）进一步证明Lab4P在代谢应激条件下减少炎症基因表达同时保持海马棘密度。Hu和Shao（2022）显示戊糖乳杆菌（Lactobacillus pentosus）上调BIRC3，抑制NLRC4炎症小体激活并减少IL-1β/IL-18介导的细胞焦亡。Chen等人（2017）证明低聚果糖重塑肠道微生物组成，调节神经递质合成、线粒体功能和炎症信号相关基因，与Aβ沉积和tau病理减少相关。He等人（2024）报告当归芍药散通过NF-κB抑制显著抑制IL-1β、TNF-α和IL-6，同时调节肠道微生物组成，特别是富集乳酸杆菌属。Wang等人（2022）证明植物乳杆菌MA2抑制TLR4/MYD88/NLRP3信号轴，导致小胶质细胞活化减少、肠道屏障完整性改善和淀粉样蛋白病理减少。
**7.4 整合的炎症信号和表观遗传样调节**
炎症信号通路作为连接微生物失调与转录和表观遗传调节的中枢枢纽。PS128介导的miR-155-5p下调恢复SOCS1表达并抑制NF-κB信号，BIRC3激活抑制NLRC4炎症小体介导的细胞焦亡。级联可概括为：肠道菌群失调→微生物代谢物/毒素→miRNA失调→转录因子激活（SOCS1、BIRC3、NF-κB、TLR4）→小胶质细胞活化→突触功能障碍。Zhao等人（2021）证明持续性LPS暴露维持NF-κB驱动的炎症基因表达并诱导表观遗传样染色质重塑。He等人（2024）和Wang等人（2022）进一步确认NF-κB/TLR4/NLRP3轴的抑制减少神经炎症并恢复微生物-代谢平衡。
**7.5 治疗意义**
微生物群靶向疗法，包括益生菌、益生元和饮食干预，代表NDDs的有前景策略。这些干预在miRNA调节、转录重编程、代谢信号和神经炎症抑制等多个层面发挥作用。Wei等人（2021）强调过度的miR-146a信号可能通过抑制GDNF加重神经变性，强调菌株特异性益生菌选择的重要性。Lee等人（2023）进一步证明PS128通过miRNA调节恢复多巴胺能信号。Webberley等人（2023）和Hu和Shao（2022）显示益生菌衍生代谢物直接影响神经元基因表达和突触稳定性。
**8 感染驱动的肠道菌群失调和屏障功能障碍作为全身性内毒素血症的上游决定因素**
越来越多的临床和实验证据表明，系统性感染伴随着可测量的肠道微生物生态和屏障完整性改变。这些变化超越局部胃肠道紊乱，被认为是宿主-微生物组对感染的可重复反应的一部分。
**8.1 感染相关菌群失调：可重复的组成特征**
临床和转化证据表明，感染性疾病可触发相对保守的肠道微生物组成转变，作为全身免疫失衡的生物标志。在COVID-19患者中，Yeoh等人（2021）报告了肠道微生物群显著改变，具有抗炎和免疫调节作用的微生物类群如普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）、直肠真杆菌（Eubacterium rectale）和双歧杆菌属成员在活动性感染期间持续减少，且在病毒清除后数周仍持续。这些微生物群变化与系统性炎症标志物如C反应蛋白升高相关。Prasad等人（2022）发现住院SARS-CoV-2感染患者血浆中拟杆菌属（Bacteroides）减少，厚壁菌门/拟杆菌门（F/B）比值升高，同时肠道通透性标志物脂肪酸结合蛋白2（FABP2）显著升高，LPS和肽聚糖片段在循环中浓度升高，表明微生物从肠腔易位到血液。Souza等人（2025）评估了急性和恢复期SARS-CoV-2感染患者的细菌组动态，显示微生物多样性显著改变，机会性菌群如肠杆菌科和埃希菌-志贺菌扩增与循环连蛋白水平正相关，连蛋白是调节紧密连接完整性的关键调节因子，提示感染相关微生物变化可能通过激活连蛋白介导信号直接影响屏障稳定性。在登革热感染患者中，Chancharoenthana等人（2022）发现肠道来源微生物易位进入全身循环，特别在严重临床表现的个体中，血液细菌组分析显示变形菌门（Proteobacteria）和埃希菌属丰度增加，保护性共生菌如双歧杆菌减少，同时乳果糖/甘露醇比值升高表明肠道屏障完整性受损，循环LPS和β-D-葡聚糖浓度升高，微生物成分与先天免疫细胞活化相关。
**8.2 屏障功能障碍和内毒素血症：感染相关菌群失调的功能特征**
感染相关菌群失调的下游影响通过破坏肠道屏障完整性而变得明显。Assimakopoulos等人（2021）报告COVID-19相关肺炎住院患者循环内毒素和闭锁小带蛋白-1（ZO-1）水平显著升高，ZO-1是上皮紧密连接的关键结构成分，其在外周血中出现反映肠上皮层损伤。Klaus等人（2013）证明脓毒症患者循环连蛋白水平显著升高，与紧密连接解体和肠道通透性增加相关。在内脏利什曼病和HIV共感染患者中，Santos-Oliveira等人（2013）发现血浆LPS浓度显著升高，同时肠上皮细胞损伤标志物I-FABP升高，LPS水平与免疫活化标志物和炎症细胞因子如IL-6和IL-8正相关。在儿科HIV队列中，Papasavvas等人（2011）报告围产期感染婴儿血浆LPS以及可溶性CD14（sCD14）和LPS结合蛋白（LBP）浓度升高，延迟抗逆转录病毒治疗婴儿的微生物易位标志物水平持续较高。Kourtis等人（2013）报告婴儿血浆LPS水平与通过母乳喂养获得HIV的风险增加相关。在成人HIV人群中，Torres等人（2014）发现蛋白酶抑制剂单药治疗组LBP等微生物易位标志物水平较高，伴有可溶性单核细胞活化标志物sCD14和IL-6升高。BenMarzouk-Hidalgo等人（2015）显示利托那韦增强达芦那韦单药治疗患者中，循环LPS浓度降低主要见于维持病毒持续抑制的患者。Polat等人（2024）证明COVID-19相关脓毒性休克患者循环LPS水平显著高于非脓毒症感染者和健康对照，同时氧化三甲胺（TMAO）升高，提示肠道来源微生物产物可能加重全身炎症负担和临床恶化。
**9 微生物群衍生的代谢物作为宿主免疫编程的表观遗传调节因子**
除了微生物群落的组成变化和屏障功能障碍，积累的证据表明微生物群衍生代谢物积极参与重塑宿主免疫反应的表观遗传水平。SCFAs如丁酸调节HDAC活性，改变染色质可及性和炎症基因转录。细菌LPS启动TLR4依赖性信号级联，诱导促炎基因启动子处组蛋白甲基化和乙酰化变化，使转录反应持续。微生物群衍生的色氨酸代谢物作为芳烃受体（AhR）的内源性配体，通过转录因子介导的基因调节影响上皮完整性和免疫稳态。
**9.1 丁酸介导的HDAC抑制和LPS驱动的染色质重编程在宿主免疫细胞中**
机制证据表明，SCFAs，特别是丁酸，作为表观遗传调节因子通过组蛋白修饰酶改变宿主炎症反应。Chang等人（2014）首次证明，丁酸通过抑制HDAC活性抑制LPS诱导的肠道巨噬细胞炎症介质产生，促进对共生微生物群的免疫耐受。Jiang等人（2020）报告丁酸钠通过抑制NF-κB活化和NLRP3炎症小体信号，同时阻止炎症基因位点组蛋白去乙酰化，减弱LPS诱导的巨噬细胞炎症基因表达。在上皮系统中，丁酸钠和丙酸钠选择性抑制I类HDAC亚型，增强炎症信号通路调控区域的组蛋白H3乙酰化。转录分析显示丁酸诱导内皮细胞和骨骼肌细胞广泛的基因表达变化，与其强效HDAC抑制剂活性一致。Zhao等人（2025）证明丁酸介导的HDAC2表达抑制减弱肝星状细胞中IL-6/STAT3信号。近期转录组数据表明丁酸处理可改变与炎症基因表达相关的组蛋白乳酰化模式，减少MAPK和JAK-STAT介导的炎症信号。在炎症肠道组织中，丁酸靶向单核细胞和巨噬细胞中HDAC3活性，导致H3K9乙酰化增加和TNF-α、IL-6分泌减少。在内分泌水平，丁酸的HDAC抑制恢复暴露于慢性IL-1β刺激的胰岛中组蛋白H3和H4乙酰化，保留胰岛素分泌功能。LPS通过染色质重塑途径诱导持久表观遗传变化。实验研究表明LPS刺激增强促炎细胞因子基因如IL-6和TNF-α启动子处组蛋白甲基化标记H3K4me2，促进其转录激活。LPS暴露动态调节巨噬细胞中HDAC表达，调节炎症介质如COX-2和Ccl2在启动子水平的转录幅度。Yoshida等人（2015）鉴定转录因子ATF7在LPS诱导的巨噬细胞表观遗传记忆中的作用，通过调节抑制性组蛋白H3K9me2标记，导致初始病原体暴露后先天免疫基因的持续基础表达。
**9.2 色氨酸衍生的微生物代谢物作为AhR介导的表观遗传调节因子**
除了SCFAs，肠道微生物群从膳食氨基酸产生多种小分子代谢物，可能参与宿主转录调节。色氨酸衍生的微生物分解代谢物被提议作为AhR的内源性调节因子，AhR是一种配体激活转录因子，参与免疫稳态和上皮屏障维持。实验证据表明微生物群衍生的吲哚化合物可激活AhR依赖性信号级联，影响氧化应激反应、炎症和黏膜完整性相关下游基因表达程序。Scott等人（2020）证明微生物色氨酸代谢物如吲哚-3-醛、吲哚-3-乙醇和吲哚-3-丙酮酸在肠道炎症实验模型中通过AhR激活对上皮屏障功能发挥保护作用，与顶端连接复合物和肌动蛋白相关细胞骨架调节因子稳定化相关。并非所有微生物群衍生代谢物以等同方式与AhR相互作用。详细体外表征显示这些分子对AhR表现出不同的激动或拮抗活性，导致配体特异性转录结果。报告基因实验和配体结合分析表明几种吲哚衍生物可诱导AhR核转位，促进与AhR核转位因子异二聚体形成，最终增强与靶基因启动子如CYP1A1的结合。丁酸可能进一步通过染色质水平机制调节AhR依赖性转录反应：丁酸本身不直接作为AhR配体，但通过抑制AhR靶基因启动子处HDAC，在存在内源性色氨酸衍生激动剂时增强受体活性。染色质免疫沉淀分析提示丁酸的HDAC抑制促进AhR向响应性基因组区域募集，从而放大微生物吲哚化合物介导的转录激活。
**10 外周免疫印记和小胶质细胞的表观遗传重编程在生命周期中**
来自感染、菌群失调或全身炎症的外周免疫信号日益被认为是CNS免疫稳态的调节因子。小胶质细胞作为长寿命先天免疫细胞，能够在长时间尺度上将先前环境暴露整合为改变的功能表型，这种适应能力常被称为先天免疫记忆，源于染色质架构的动态重构。在髓系细胞中，谱系决定转录因子如PU.1与信号响应转录因子合作，在远端调控位点建立可及染色质区域，标记组蛋白H3赖氨酸4单甲基化（H3K4me1），促进核小体重塑和炎症基因增强子启动，而不一定产生即时转录输出。全基因组染色质免疫沉淀研究表明，与炎症基因程序相关的转录因子-DNA相互作用在病原体暴露前已大量建立，这些预结合复合物作为转录占位符，使二次环境刺激时快速基因激活。炎症性模式识别受体（如TLR4通过LPS）的参与进一步重塑增强子景观，巨噬细胞活化伴随着新启动的调控区域出现，其特征是单甲基化和二甲基化H3K4标记沉积，涉及MLL家族组蛋白甲基转移酶。在分化先天免疫细胞中，存在先前未标记的基因组区域称为潜伏增强子，仅在外界刺激后获得转录因子占据和活性组蛋白修饰。增强子活性状态可通过组蛋白乙酰化标记如H3K27ac进一步区分，该标记与转录活跃的调控元件相关，并参与炎症记忆建立和小胶质细胞表观遗传启动。仅由H3K4me1标记的区域通常被视为非活性或待命状态，而与H3K27ac共富集则反映参与基因转录程序。小胶质细胞作为CNS长寿命组织驻留巨噬细胞，即使在稳态条件下也通过高度运动过程持续监测微环境。实验研究表明，敏感发育窗口期间发生的系统性炎症事件可对小胶质细胞反应性产生持久影响，在基础条件下保持功能沉默。新生期外周细菌感染暴露与成年后二次免疫挑战时才显现的海马依赖性记忆缺陷相关。出生后炎症刺激与重新暴露于LPS后情绪行为和空间记忆改变相关。这些发现表明早期外周免疫激活可能诱导潜伏易感性状态而非即时神经病理。在细胞水平，这种潜伏脆弱性涉及小胶质细胞中持续性转录和表观遗传改变
